Źródło artykułu: http://rozrodczosc.pl
Algorytmy
diagnostyczno-lecznicze w zastosowaniu do
niepłodności
pod redakcją
prof. dr hab. n. med. Sławomira Wołczyńskiego,
dr n. med. Michała Radwana
Autorzy:
Prof.
Leszek Bablok Warszawski Uniwersytet Medyczny, I Katedra i Klinika Położnictwa
i Ginekologii
Prof.
Mariusz Bidziński – Klinika Ginekologii Onkologicznej Instytut Onkologii
Warszawa
Dr Jan
Domitrz; Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej UM w Białymstoku
Prof.
Grzegorz Jakiel;, Klinika Ginekologii i Położnictwa CMKP Warszawa
Prof Piotr
Jędrzejczak; Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu UM w Poznaniu
Prof.
Wojciech Hanke – Instytut Medycyny Pracy Łódż
Prof.
Waldemar Kuczyński; Klinika Ginekologii UM w Białymstoku
Prof. Rafał Kurzawa; UM w Szczecinie – Klinika Medycyny Rozrodu i Ginekologii
Prof. Rafał Kurzawa; UM w Szczecinie – Klinika Medycyny Rozrodu i Ginekologii
dr Marcin Korman Klinika Niepłodności i
Endokrynologii Rozrodu UM w Poznaniu
Prof.
Leszek Pawelczyk Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika
Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu
Prof.
Lechosław Putowski; II Katedra i Klinika Ginekologii UM w Lublinie
Dr Michał Radwan; Klinika leczenia Niepłodności „Gameta” w Łodzi
Dr Michał Radwan; Klinika leczenia Niepłodności „Gameta” w Łodzi
dr Paweł
Radwan: Klinika leczenia Niepłodności „Gameta” w Łodzi
Prof.
Jacek Szamatowicz; Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej UM w
Białymstoku
Prof.
Sławomir Wołczyński Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej UM w
Białymstoku
1. Rekomendacje dotyczące diagnostyki i leczenia niepłodności - skrót
Niepłodność definiowana jest jako
niezdolność do osiągnięcia ciąży w czasie 1 roku niezabezpieczanego współżycia.
Zjawisko to dotyka około 20% społeczeństwa w wieku reprodukcyjnym, w Polsce
jest to około 1,5 mln par. Co najmniej połowa z nich korzysta z pomocy
podstawowej opieki zdrowotnej, a około 60% wymaga specjalistycznego
postępowania lekarskiego, prowadzonego przez przygotowaną do tego kadrę w
ośrodkach stosujących właściwe metody postępowania i procedury.
W nowoczesnym podejściu do medycyny
wszystkie procedury medyczne powinny być „zwalidowane” tzn: oceniona musi być
ich skuteczność oraz określone ryzyko w odniesieniu do całości leczonych, bądź
też do specyficznych grup pacjentów. Dotyczy to zarówno diagnostyki, jak i użycia
najbardziej efektywnych metod leczenia (BAT - Best Available Technology).
Zadanie to jest realizowane przez instytucje nadzorcze (np. w Polsce - AOTM -
Agencja Oceny Technologii Medycznych) względnie profesjonalne ciała eksperckie
o zasięgu krajowym lub międzynarodowym. Opracowują one standardy postępowania
medycznego (rekomendacje oraz wytyczne) realizując koncepcję „medycyny opartej
o dowody naukowe” (EBM- Evidence Based Medicine). Zakłada ona wykorzystanie
danych medycznych o najwyższym stopniu wiarygodności, uzyskanych w wyniku
prospektywnych randomizowanych badań klinicznych (RCT, metanalizy).
Postępy w rozumieniu przyczyn
niepłodności oraz doświadczenia płynące ze stosowania technik rozrodu
wspomaganego medycznie (ART) uświadomiły trudności i ograniczenia takiej
metodologii działania. Wynika ona z ograniczonej liczby wiarygodnych badań
klinicznych oraz faktu, że dostępne dane zostały uzyskane w różnym czasie, przy
zastosowaniu niejednolitych strategii terapeutycznych, zróżnicowanego zakresu
wykorzystania nowych metod laboratoryjnych oraz wyników o typie follow-up. Nie
biorą one również pod uwagę uwarunkowań geograficznych, kulturowych,
socjoekonomicznych oraz standardów ogólnej opieki medycznej. Są to główne
przyczyny małego upowszechnienia rekomendacji oraz ich implementacji do
codziennej praktyki medycznej.
Z tego względu eksperci w dziedzinie
rozrodu, skupieni wokół polskich organizacji naukowych (SPIN i PTMR) podjęli
próbę opracowania krajowych rekomendacji w zakresie diagnostyki i leczenia
niepłodności. Mając świadomość, że nie ma rzeczy całkowicie uniwersalnych, w
tym również procedur medycznych, przyjęto założenie wykorzystania rzetelnych
danych uzyskanych w wyniku badań klinicznych o największej wartości, nie zaniedbując
jednak wiedzy płynącej z nauk podstawowych oraz doświadczenia ekspertów. W
rozumieniu autorów, rekomendacje nie powinny zawierać ścisłych „recept” na
postępowanie w każdej sytuacji klinicznej, a raczej na wskazanie argumentów
oraz źródeł wiedzy przemawiających za określonym rozwiązaniem problemu. Wybór
postępowania powinien być autonomiczną decyzją lekarza, co pozwala zapewnić
indywidualne podejście do każdego pacjenta w ramach wyznaczonych przez
rekomendacje możliwości. Takie postępowanie realizuje koncepcję zapewnienia
pacjentowi najlepszej jakości opieki medycznej poprzez aktywne zaangażowanie
profesjonalistów w rozwiązanie indywidualnych potrzeb pacjenta i ochronę
interesu społecznego.
1. Niepłodność – diagnostyka.
Roczny okres oczekiwania na ciążę bez
efektu jest wskazaniem do rozpoczęcia diagnostyki, która zawsze powinna
dotyczyć obojga partnerów. W uzasadnionych medycznie przypadkach okres ten może
ulec skróceniu. Wcześniejsze wdrożenie diagnostyki należy rozważyć, gdy wiek
kobiety przekracza 35 lat, występują zaburzenia rytmu krwawień o charakterze
oligo-, amenorrhea, istnieje podejrzenie endometriozy lub innej patologii
narządu rodnego oraz gdy dodatkowo nakłada się czynnik męski niepłodności.
U kobiety powinno zostać przeprowadzone
badanie podmiotowe, przedmiotowe z badaniem ginekologicznym, wybrane badania
hormonalne oraz badania obrazowe.
Diagnostyka funkcji jajnika powinna
obejmować wywiad dotyczący regularności krwawień miesięcznych i ocenę
jajeczkowania (pomiar stężenia progesteronu w środkowej fazie lutealnej oraz
badanie ultrasonograficzne). Ze względu na trudności metodologiczne i/lub niską
specyficzność nie rekomenduje się rutynowego stosowania metody wykrywania piku
LH, badania śluzu szyjkowego ani pomiarów podstawowej temperatury ciała.
U kobiet regularnie miesiączkujących nie zaleca się także oznaczania stężeń prolaktyny ani wykonywania testu metoklopramidowego.
U kobiet regularnie miesiączkujących nie zaleca się także oznaczania stężeń prolaktyny ani wykonywania testu metoklopramidowego.
Badaniami obrazowymi o ustalonym
znaczeniu w ocenie stanu anatomicznego narządu rodnego u kobiety (bez obciążeń
w badaniu podmiotowym, przedmiotowym i/lub badaniach dodatkowych) są
ultrasonografia oraz histerosalpingografia (HSG) lub histerosalpingosonografia
kontrastowa (HyCoSy). Przy klinicznym podejrzeniu zmian jajowodowych, celem ich
weryfikacji, metodą z wyboru jest laparoskopia z badaniem drożności jajowodów,
a przy podejrzeniu zmian macicznych - histeroskopia.
Test postkoitalny (PCT) jest badaniem
trudnym do standaryzacji, jego rutynowe stosowanie nie zmienia postępowania i
jako taki nie powinien być stosowany. Podobnie, brak jest dowodów
potwierdzających celowość wykonywania biopsji i histologicznego datowania
endometrium oraz wykonywania badań immunologicznych.
2. Zaburzenia jajeczkowania i stymulacja monoowulacji
Klinicznie zaburzenia owulacji
manifestują się zaburzeniami rytmu krwawień miesięcznych o typie oligo-, poli-
lub amenorrhoe oraz krwawień czynnościowych.
Brak owulacji w danym cyklu może zostać
potwierdzony poprzez oznaczanie stężeń progesteronu w surowicy krwi
(poniżej 2ng/ml). Oznaczanie stężenia gonadotropin, AMH, androgenów, prolaktyny
i TSH w surowicy krwi służy do różnicowania przyczyn obserwowanych zaburzeń.
Potencjał reprodukcyjny jajników (tzw. rezerwę jajnikową) ustala się na podstawie
oznaczeń hormonalnych – FSH (w wybranych sytuacjach LH) i estradiolu (w 2-5
dniu cyklu) lub AMH (niezależnie od dnia cyklu) oraz badania USG (ocena ilości
pęcherzyków antralnych na początku cyklu).
U kobiet z przewlekłym brakiem
jajeczkowania, które pragną zajść w ciążę wskazana jest farmakologiczna
indukcja monoowulacji. Przed przystąpieniem do stymulacji jajeczkowania należy
dążyć do ustalenia przyczyny zaburzeń funkcji jajnika oraz unormowania masy
ciała pacjentki. Konieczna jest również weryfikacja drożności jajowodów oraz
ocena nasienia partnera.
Stymulacja owulacji zależy od przyczyny
braku jajeczkowania. U pacjentek z hiperprolaktynemią stosuje się leki z grupy
agonistów receptora dopaminy (D2). U pacjentek z zespołem PCO stosujemy
cytrynian klomifenu, gonadotropiny rekombinowane oraz wysokooczyszczone
preparaty moczopochodne gonadotropin menopauzalnych. Dodatkowo u pacjentek ze
współistniejącymi zaburzeniami tolerancji glukozy może być wskazane podanie
metforminy. Inne preparaty, takie jak: tamoksifen, inhibitory aromatazy
(letrozol) nie są rekomendowane ze względu na brak rejestracji. U pacjentek z
typem I zaburzeń miesiączkowania wg WHO (hypogonadyzm hypogonadotropowy) w
stymulacji jajeczkowania zaleca się stosowanie preparatów hMG lub kombinacji
rFSH i rLH.
Stymulację monitoruje się za pomocą
badania ultrasonograficznego. Gdy w jajniku obecny jest dojrzały pęcherzyk
(jednak nie więcej niż 3) o wymiarach 18 – 20 mm rekomenduje się podanie
hCG.
Regulacja krwawień miesięcznych poprzez
zastosowanie progestagenów jest działaniem wyłącznie objawowym i nie jest
metodą służącą leczeniu niepłodności.
3. Endometrioza - diagnostyka i leczenie endometriozy związanej z niepłodnością
Endometrioza definiowana jest jako
obecność ognisk endometrium położonych poza jamą macicy. Klasycznymi jej
objawami są bóle podbrzusza, bolesne miesiączkowanie, bolesne stosunki płciowe
oraz niepłodność. W badaniu ginekologicznym można spodziewać się tyłozgięcia
macicy i jej ograniczonej ruchomości, obecności zmian w przydatkach oraz
zgrubień i nierówności w sklepieniach pochwy.
Metodą z wyboru w diagnostyce
endometriozy zlokalizowanej w miednicy mniejszej jest laparoskopia w połączeniu
z badaniem histopatologicznym. Badania laboratoryjne nie mają większego
znaczenia z powodu braku specyficznego markera biochemicznego endometriozy.
W I lub II stopniu endometriozy
laparoskopowe usunięcie jej ognisk oraz ewentualnych zrostów poprawia płodność
oraz zwiększa odsetek porodów. Gdy wskazaniem do operacji jest endometrioma, do
zabiegu nie należy kwalifikować pacjentek z torbielami mniejszymi niż 4 cm, ponieważ zabieg
zmniejsza rezerwę jajnikową nie zwiększając szansy na ciążę.
Po laparoskopii, u młodszych pacjentek z
I lub II stopniem endometriozy i współistniejącą niepłodnością, rekomendowanym
postępowaniem jest stymulacja jajeczkowania i inseminacje domaciczne, natomiast
u kobiet po 35 roku życia zalecana jest indukcja owulacji połączona z
inseminacjami domacicznymi lub program zapłodnienia pozaustrojowego.
W przypadku zaawansowanej endometriozy
(III i IV stopnia) wskazane jest leczenie operacyjne polegające na usunięciu
widocznych ognisk endometriozy oraz przywróceniu prawidłowych warunków
anatomicznych. Pacjentki ze znacznie zaawansowaną endometriozą, które nie
zaszły w ciążę po operacji oraz pacjentki z niedrożnymi jajowodami lub po 35 roku
życia powinny być leczone z zastosowaniem programu zapłodnienia
pozaustrojowego.
Nie ma wiarygodnych dowodów, że leczenie
farmakologiczne endometriozy (izolowane lub po zabiegu operacyjnym) poprawia
płodność, dlatego też u kobiet starających się o dziecko nie powinno być
stosowane.
4. Niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia
Niepłodność idiopatyczna definiowana jest
jako niemożność zajścia w ciążę bez uchwytnej przyczyny w rutynowych badaniach
klinicznych. Postępowanie zależy od wieku pacjentki i czasu trwania
niepłodności.
W grupie wiekowej <30 roku życia, gdy
czas trwania niepłodności nie przekracza 2-3 lat należy rozważyć stymulację
owulacji cytrynianem klomifenu do 6 cykli. Przy niepowodzeniu tej terapii, zalecane
jest wykonanie inseminacji domacicznych w cyklach stymulowanych cytrynianem
klomifenu lub gonadotropinami (maksymalnie 6 cykli). Następnym etapem jest
leczenie metodą zapłodnienia pozaustrojowego.
W grupie wiekowej 30-35 lat postępowanie
wyczekujące, wsparte wyłącznie stymulacją cytrynianem klomifenu, nie jest
wskazane. Zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych w cyklach
stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (maksymalnie 6 cykli).
Przy braku ciąży po tym okresie rekomenduje się leczenie metodą zapłodnienia
pozaustrojowego. W grupie wiekowej 35-39 lat zalecane jest wykonanie
maksymalnie 4 inseminacji domacicznych w cyklach stymulowanych cytrynianem
klomifenu lub gonadotropinami. Gdy wiek pacjentki przekracza 39 lat, od razu
rekomenduje się leczenie w programie zapłodnienia pozaustrojowego.
Nie rekomenduje się regulacji krwawień
miesięcznych gestagenami, immunoterapii, stosowania agonistów
dopaminergicznych, leczenia empirycznego domniemanej endometriozy ani
antybiotykoterapii domniemanych zmian zapalnych. Brak jest dowodów, że
stosowanie tych metod poprawia wskaźniki ciąż u par z niepłodnością
idiopatyczną.
5. Postępowanie operacyjne w leczeniu niepłodności
Przy podejrzeniu patologii jajowodów,
jamy macicy (mięśniaki, zrosty, przegroda jamy macicy), endometriozy rozważa
się postępowanie operacyjne. W celu utrwalenia efektu leczenia operacyjnego u
wszystkich pacjentek rekomenduje się postępowanie przeciwzrostowe oraz
estrogenizację.
5.1 Czynnik jajowodowy
Korekta operacyjna istniejącej patologii
jajowodów zalecana jest u młodych pacjentek z błoniastymi zrostami lub
niewielkimi zmianami morfologii jajowodów (po wykluczeniu czynnika męskiego).
Pacjentka powinna zostać poinformowana, że po leczeniu operacyjnym zmienionych
chorobowo jajowodów, występuje zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej.
Przy braku ciąży w ciągu 12 miesięcy od
przeprowadzonej plastyki jajowodów oraz u pacjentek niepłodnych w starszym
wieku reprodukcyjnym z patologią proksymalnego i (lub) dystalnego odcinka
jajowodów zaleca się wykonanie zapłodnienia pozaustrojowego.
W celu zwiększenia skuteczności procedury
zapłodnienia pozaustrojowego usunięcie wodniaka (wodniaków) jajowodu uznawane
jest za postępowanie z wyboru. W przypadku trudnych warunków anatomicznych w
miednicy mniejszej, uniemożliwiających usunięcie zmienionego w wodniak
jajowodu, zamknięcie jego ujścia macicznego jest równie efektywne w poprawie
wyników zapłodnienia pozaustrojowego jak salpingektomia.
5.2 Mięśniaki macicy
Wpływ mięśniaków, które nie deformują
jamy macicy na płodność, nie jest jednoznacznie określony. Przyjmuje się, że
wpływ negatywny mają mięśniaki śródścienne przekraczające 4 cm. Myomektomia jest
procedurą względnie bezpieczną, jednak zaleca się staranną technikę operacyjną
z zastosowaniem szwów zamiast elektrokoagulacji.
Mięśniaki podśluzówkowe zniekształcające
i wpuklające się do jamy macicy przynajmniej w 50% ich objętości powinny być
usuwane na drodze histeroskopii. Po rekonwalescencji można rozważyć wtórną
histeroskopię diagnostyczną. Myomektomia z następową stymulacją jajeczkowania
połączoną z inseminacją są rekomendowanymi opcjami terapeutycznymi dla kobiet z
podśluzówkowymi, zniekształcającymi jamę macicy mięśniakami macicy i nieznanej
innej przyczynie niepłodności.
5.3 Przegroda jamy macicy
Histeroskopowe usunięcie przegrody jest
zalecane u kobiet z nawracającymi poronieniami oraz jeżeli wcięcie w dnie
przekracza 10 mm.
Podobnie, histeroskopię zaleca się u kobiet z podejrzeniem zrostów
wewnątrzmacicznych i zaburzeniami miesiączkowania. Po zabiegach rozważyć można
wtórną histeroskopię diagnostyczną.
5.4 Polip endometrialny
Nie wykazano, by polipy endometrialne o
wielkości do 2 cm
stwierdzane de novo w cyklu terapeutycznym znacząco zmniejszały szansę na
ciążę. Zaleca się ich usunięcie w przypadku stwierdzenia ich obecności przed
leczeniem lub w przypadku niepowodzenia leczenia.
5.5 Torbiele endometrioidalne jajników
W przypadku stwierdzenia torbieli o
średnicy < 4cm, ich usunięcie nie polepsza wyników leczenia niepłodności, a
sam zabieg może zmniejszyć potencjał reprodukcyjny kobiety (rezerwę jajnikową).
U pacjentek leczonych w programie zapłodnienia pozaustrojowego nie należy rutynowo
wykonywać punkcji torbieli endometrioidalnych, a gdy do tego dojdzie należy
podać profilaktyczną dawkę antybiotyku o szerokim spektrum działania.
5.6 PCOS
Laparoskopowe leczenie zespołu
policystycznych jajników (elektrokauteryzacja, laserowy drilling lub częściowa
klinowa resekcja jajników) powinno być stosowane wyłącznie u kobiet, u których
jajniki nie odpowiadają na stymulację farmakologiczną.
6. Niepłodność męska
6.1 Zalecenia w sprawie oceny płodności
mężczyzn
Podstawowym testem diagnostycznym jest
badanie nasienia, przeprowadzone w warunkach standardowej oceny seminologicznej
na zasadach określonych przez WHO (V edycja). Specjalistyczne testy nasienia
(poejakulacyjne badanie moczu, test po stosunku, testy żywotności plemników,
test penetracji oocytu chomika (zona-free hamster oocyte test), testy na
przeciwciała przeciwplemnikowe, test na liczebność leukocytów w nasieniu) nie
są wymagane do diagnozowania męskiej niepłodności. Komputerowa analiza nasienia
(CASA) nie znalazła powszechnego zastosowania w podstawowej ocenie nasienia,
jednak obiektywność pomiaru oraz możliwość dokumentacji wyników stanowi o ich
przydatności w specjalistycznych ośrodkach referencyjnych.
Ocena endokrynologiczna pacjenta i
badanie USG powinny być wykonane po stwierdzeniu odchyleń w badaniu
podmiotowym, przedmiotowym i (lub) badaniu nasienia. Minimum diagnostyczne
stanowią pomiary stężeń gonadotropin, prolaktyny i testosteronu w surowicy.
Przed zapłodnieniem pozaustrojowym metodą
ICSI u mężczyzn z nieobstrukcyjną azoospermią lub ciężką
oligoastenoteratozoospermią wykonuje się kariotyp i zaleca analizę delecji
chromosomu Y. Testy genetyczne na obecność mutacji genu CFTR powinny być
zalecone partnerce mężczyzny z rozpoznanym obustronnym wrodzonym brakiem
nasieniowodów (CBAVD). Gdy ich wyniki są nieprawidłowe, testy wykonuje się
także u tego mężczyzny.
W celu rozpoznania azoospermii potrzebne
jest dwukrotne badanie nasienia. Postępowaniem z wyboru jest metoda
mikroiniekcji plemników pobranych z jąder lub z najądrzy. Przy braku plemników
w jądrach lub najądrzach niepłodne pary powinny mieć możliwość skorzystania z
inseminacji nasieniem dawcy.
6.2 Leczenie męskiej niepłodności
Skuteczność leczenia hormonanego
niewyjaśnionej niepłodności męskiej przy pomocy gonadotropin FSH, hMG, hCG,
androgenów, antyestrogenów (klomifen, tamoksifen) agonistów receptora
dopaminowego D2 , steroidów nie została potwierdzona w żadnym badaniu
klinicznym.
Do zaburzeń hormonalnych poddających się
leczeniu przyczynowemu zaliczamy: (a) hypogonadyzm hypogonadotropowy – preparatami
gonadotropin i hCG; (b) hyperprolaktinemię – agonistami dopaminy.
Operacje usunięcia żylaków mogą poprawiać
płodność u mężczyzn z klinicznymi żylakami powrózka (klinicznie jawne żylaki
powrózka nasiennego oraz współistniejące zaburzenia w spermiogramie), ale
potwierdzić to w pełni mogą dopiero dalsze badania naukowe. Brak jest dowodów
na poprawę płodności u mężczyzn poddanych operacji usunięcia żylaków powrózka
nasiennego z prawidłowymi wynikami spermiogramu oraz u mężczyzn z
subklinicznymi żylakami powrózka nasiennego.
Nie wykazano, aby leczenie stanów
zapalnych poprawiało płodność mężczyzny. Dowody o poprawie płodności mężczyzn
leczonych preparatami o działaniu antyoksydacyjnym i N-acetylokarnityną są
słabe.
7. Bank nasienia
Zastosowanie nasienia dawcy zaleca się w
przypadku azoospermii, znacznego stopnia patologii nasienia i braku ciąży po
wielokrotnych niepowodzeniach ICSI. Skorzystanie z banku nasienia powinno być
rozważone przy istniejących przeciwwskazaniach do ICSI lub przy wysokim ryzyku
przeniesienia choroby genetycznej partnera. Przed wykonaniem zabiegu konieczne
jest uzyskanie pisemnej zgody od obojga partnerów. Obowiązuje restrykcyjny
dobór dawców nasienia. Materiał musi pochodzić z banków nasienia
licencjonowanych zgodnie z wymogami dyrektywy Unii Europejskiej. Dawca nasienia
powinien być zgodny z biorcą w zakresie grupy krwi i czynnika Rh oraz, o ile to
możliwe, odpowiadać cechom partnera pacjentki (potencjalnego przyszłego ojca) w
zakresie rasy, grupy etnicznej, wzrostu, masy i typu budowy ciała, koloru oczu
i włosów.
8. Inseminacja domaciczna
Wskazania do zabiegu obejmują:
niepłodność idiopatyczną, endometriozę I lub II stopnia, oraz łagodny czynnik
męski niepłodności (w tym zaburzenia ejakulacji). Warunkiem niezbędnym jest
ocena budowy anatomicznej narządu rodnego i miednicy mniejszej kobiety, w
zależności od sytuacji klinicznej metodą hysterosalpingografii lub
laparoskopii.
W przypadku młodych pacjentek z
prawidłową owulacją lub, kiedy wskazaniem do wykonania zabiegu jest izolowany
czynnik męski, należy rozważyć inseminację w cyklu spontanicznym. W innych
sytuacjach stymulacja owulacji przed inseminacją zwiększa szansę na ciążę.
Podstawowym lekiem stosowanym w tym celu jest cytrynian klomifenu, a w
przypadku braku reakcji na lek, wystąpienia silnych efektów antyestrogennych
oraz gdy wiek pacjektki przekracza 37 lat rekomenduje się stosowanie gonadotropin
(rFSH lub hMG). Leczenie niepłodności metodą inseminacji domacicznej nie
powinno przekraczać 4-6 cykli. Podawanie progestagenów po inseminacji nie ma
uzasadnienia.
9. Zapłodnienie pozaustrojowe
9.1 Wskazania, kwalifikacja i
przygotowanie do procedury
Procedura zapłodnienia pozaustrojowego ma
udowodnioną, najwyższą skuteczność spośród wszystkich metod rozrodu
wspomaganego.
Wskazania do klasycznego zapłodnienia
pozaustrojowego obejmują czynnik jajowodowy, oporność na stymulację
jajeczkowania, nadmierną odpowiedź na próbę stymulacji monoowulacji (więcej niż
3 pęcherzyki jajnikowe) oraz brak efektów inseminacji. ICSI stosuje się przy
czynniku męskim niepłodności, w endometriozie, w niepłodności idiopatycznej i
niepowodzeniu klasycznego zapłodnienia pozaustrojowego.
Zapłodnienie pozaustrojowe u płodnych par
wskazane jest, gdy jedno z partnerów jest nosicielem wirusa HIV lub HCV, gdy
para jest nosicielem zmian genetycznych powodujących ciężkie, nieodwracalne
zmiany u potomstwa, a diagnostyka preimplantacyjna pozwala uniknąć decyzji o
przerwaniu ciąży lub też, gdy partnerka rozpoczyna ograniczające płodność
leczenie przeciwnowotworowe.
Zgodnie z obowiązującymi dyrektywami Unii
Europejskiej, u obojga partnerów w okresie nie dłuższym niż 6 miesięcy przed
zapłodnieniem pozaustrojowym, wykonuje się testy serologiczne w kierunku
infekcji: wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, HIV. Dodatkowo rekomenduje
się badania w kierunku chlamydiozy i kiły.
9.2 Stymulacja jajeczkowania i protokoły
stymulacyjne
Zapłodnienie pozaustrojowe w cyklu
naturalnym nie powinno być proponowane jako metoda z wyboru ze względu na niską
szansę powodzenia procedury.
W stymulacji mnogiego jajeczkowania
stosowany jest protokół krótki z agonistami GnRH, protokół długi z agonistami GnRH
lub protokół z antagonistami GnRH. Nie ma obecnie jednoznacznych danych
wskazujących na wyższość konkretnego typu protokołu stymulacyjnego. Wykazano
jednak, że kobiety z dobrym rokowaniem mogą osiągnąć większe korzyści po
zastosowania protokołu długiego z agonistą GnRH. W grupie kobiet o gorszym
rokowaniu (starsze, z małą rezerwą jajnikową, palące) lepszych wyników leczenia
można oczekiwać po zastosowaniu protokołu krótkiego z agonistami GnRH lub
protokołu z antagonistami GnRH. U kobiet, u których ryzyko zespołu
hiperstymulacji jajników (OHSS) jest znacznie zwiększone, korzystne może być
zastosowanie protokołu z antagonistą GnRH. Niezależnie od grupy pacjentek,
dodatkowe korzyści może przynieść zastosowanie preparatów gonadotropin
posiadających aktywność LH, której głównym nośnikiem jest gonatropina
kosmówkowa (hCG) zawarta w HP-hMG.
Dawka początkowa gonadotropin powinna być
ustalana indywidualnie. Celem stymulacji jest umożliwienie pobrania kilku
dojrzałych komórek jajowych. hCG należy podać po stwierdzeniu pęcherzyków o
wymiarach przekraczających 17
mm i odpowiedniego do liczby pęcherzyków stężenia
estradiolu w surowicy (200 – 300 pg/ml w przeliczeniu na każdy pęcherzyk
dominujący).
9.3 Przeniesienie zarodka do macicy i
suplementacja fazy lutealnej
W grupie młodych pacjentek zaleca się
przeniesienie do jamy macicy jednego lub dwóch zarodków. Jedynie w wyjątkowych
sytuacjach dopuszczalne jest przeniesienie 3 zarodków (dotyczy to kobiet w
wieku ponad 40 lat). Pozostałe zarodki z zachowanym potencjałem rozwojowym
muszą być kriokonserwowane.
Po stymulacji mnogiego jajeczkowania
zalecana jest suplementacja fazy lutealnej. Gestageny stosuje się od pierwszego
dnia po pobraniu komórek jajowych do dnia testu ciążowego, wykonanego 14 dni po
punkcji. Preparaty dopochwowe zawierające mikronizowany progesteron są równie
skuteczne jak domięśniowe podawanie progesteronu. Nie wykazano, aby
przedłużanie czasu podaży gestagenów zwiększało odsetek porodów, czy też
zmniejszało ryzyko poronienia. Brak jest dowodów na większą skuteczność
leczenia po dodatkowym stosowaniu estradiolu, kwasu acetylosalicylowego i (lub)
heparyny drobnocząsteczkowej.
9.4 Mrożenie zarodków
Pozostałe zarodki z zachowanym
potencjałem rozwojowym muszą być kriokonserwowane – metodą mrożenia wolnego albo
witryfikacji. Program mrożenia zarodków zwiększa skumulowana częstość urodzeń
oraz umożliwia realizację programu transferu jednego zarodka.
9.5 Leczenie niepłodności u pacjentek z
dysgenezją gonad lub przedwczesnym wygaśnięciem czynności jajników
Realną szansą na zajście w ciążę w tej
grupie pacjentek jest podarowanie komórek jajowych lub adopcja zarodka. Dawcą
komórki jajowej może być pacjentka stymulowana w programie pozaustrojowego
zapłodnienia, która uzyska pełną informację o tej szczególnej procedurze i
świadomie wyrazi zgodę na podarowanie anonimowo kilku komórek innej pacjentce.
Zarodki przenosi się do jamy macicy po substytucyjnym przygotowaniu endometrium
do implantacji.
10. Naprotechnologia
Celem metody jest identyfikacja przyczyny
niepłodności oraz jej leczenie z uwzględnieniem naturalnej gospodarki
hormonalnej kobiety, przy użyciu powszechnie stosowanych metod diagnostycznych.
W terapii nie dopuszcza się stosowania
inseminacji i zapłodnienia pozaustrojowego, tym samym metoda ta nie jest w stanie
pomóc m. in. kobietom z niewydolnością jajników, niedrożnością jajowodów oraz w
męskim czynniku niepłodności. Naprotechnologia nie ma dowodów literaturowych o
celowości i skuteczności takiego sposobu postępowania.
Z tych powodów naprotechnologia nie może
być postępowaniem rekomendowanym w leczeniu niepłodności.
Algorytmy diagnostyczno-lecznicze w zastosowaniu do niepłodności
1. Diagnostyka niepłodności
Wskazania do
rozpoczęcia diagnostyki
Roczny okres
oczekiwania na ciążę bez efektu jest wskazaniem do rozpoczęcia diagnostyki
niepłodności. Krótszy czas oczekiwania na rozpoczęcie diagnostyki a nawet
rozpoczęcia leczenia należy rozważyć, jeżeli:
Wiek kobiety przekracza 35 lat.
Wywiad wskazuje na zaburzenia rytmu krwawień o
charakterze oligo/amenorrhea.
Wywiad lub badanie wskazuje na patologię macicy,
jajowodów lub endometriozę.
Wykonane poprzednio badania wskazują na
istniejący poważny czynnik męski.
Celem przeprowadzanej diagnostyki powinno być:
Ustalenie przyczyn niemożności zajścia w ciążę
Ustalenie rokowania, co do możliwości ciąży
samoistnej.
Ustalenie planu postępowania terapeutycznego.
Diagnostyka niepłodności powinna zawsze dotyczyć
równocześnie obu partnerów.
Należy pamiętać, że może występować kilka przyczyn obniżających szansę na wystąpienie ciąży. W postępowaniu diagnostycznym należy dokonać:
Należy pamiętać, że może występować kilka przyczyn obniżających szansę na wystąpienie ciąży. W postępowaniu diagnostycznym należy dokonać:
analizy tych elementów zdrowia reprodukcyjnego,
które wpływają na skuteczność rozrodu (wiek partnerki, uprzednia płodność,
okres starań o dziecko, intensywność pożycia seksualnego, choroby współistniejące,
nawyki żywieniowe i używki);
oceny zdolności do rozrodu poszczególnych
partnerów (efektywność w zakresie wytwarzania prawidłowych komórek rozrodczych
żeńskich i męskich);
oceny potencjału rozrodczego danej pary
(prawdopodobieństwo zaistnienia ciąży w przeliczeniu na cykl miesięczny
kobiety).
Postępowanie diagnostyczne powinno udzielić odpowiedzi na szczegółowe pytania:
Czy jajowody są drożne?
Czy jajniki są funkcjonalne?
Jaka jest rezerwa jajnikowa?
Czy cykle są owulacyjne?
Czy nasienie rokuje zapłodnienie?
Czy macica jest prawidłowa?
Czy zmiany wywołujące niepłodność nie spowodują
niekorzystnych zmian u potomstwa?
Jaka jest realna szansa na samoistną ciążę lub
ciąże po leczeniu?
Należy wyraźnie podkreślić, że:
Nieliczne badania diagnostyczne ostatecznie
określają przyczynę braku ciąży i prognozują szansę na samoistną ciążę;
Leczenie przyczynowe niepłodności można
zastosować tylko w bardzo małej grupie pacjentów;
Spośród bardzo wielu proponowanych metod
leczenia niepłodności tylko nieliczne (leczenie operacyjne wybranych zmian
anatomicznych, indukcja jajeczkowania, inseminacja domaciczna, pozaustrojowe
zapłodnienie) zwiększają odsetki ciąż ponad te obserwowane bez leczenia, w
danej grupie pacjentów.
Podział badań diagnostycznych ze względu na ich wartość
Badania, których wyniki korelują z
prawdopodobieństwem zajścia w ciążę,
Badania, których wyniki nie korelują
bezpośrednio z prawdopodobieństwem zajścia w ciążę,
Badania, których wyniki wydają się nie korelować
z prawdopodobieństwem zajścia w ciążę.
Metody diagnostyczne
1. Wywiad
Jest bardzo pomocny w ustaleniu przyczyn i
kierunkuje postępowanie diagnostyczne. Elementy z wywiadu pomocne w
diagnostyce:
- wiek pacjentów,
- czas trwania niepłodności,
- wiek pierwszej miesiączki,
- długość cyklu,
- objawy owulacji,
- występowanie bolesnego miesiączkowania,
- wcześniejszy wywiad położniczy,
- występowanie wrodzonych chorób w rodzinie,
- liczba partnerów seksualnych,
- przebycie stanów zapalnych przydatków, jąder, aktualnych lub przebytych poważnych chorób ogólnoustrojowych, chorób przenoszonych drogą płciową,
- stosowanie używek i występowanie uzależnień.
Dane z wywiadu takie jak: wiek pacjentki, czas
trwania związku, przyczyna niepłodności, przebyte zapalenia przydatków,
przebyte zabiegi operacyjne w jamie brzusznej pozwalają ustalić szansę na
samoistną ciążę lub od razu ukierunkować na diagnostykę i leczenie.
2. Badanie fizykalne kobiet powinno obejmować:
·
ocenę masy ciała,
·
objawy hiperandrogenizacji,
·
ocenę klinicznych objawów niedoczynności
tarczycy,
·
wielkość i położenie macicy,
·
obecność guzów, zgrubień w okolicach przydatków, zatoki Douglasa.
3. Diagnostyka funkcji jajnika
Regularnie
miesiączkująca kobieta w rytmie od 21 do 35 dni z bardzo dużym
prawdopodobieństwem ma cykle jajeczkowe. Obecność cykli jajeczkowych sugerują:
- występowanie obfitego, wodnistego śluzu szyjkowego na 16 - 14 dni przed miesiączką
- pobolewania w dole brzucha na 16 – 14 dni przed miesiączką
- dwufazowy zapis krzywej podstawowej temperatury ciała.
Dodatkowych informacji dostarcza badanie
ultrasonograficzne, w którym stwierdza się obecność w jajniku rosnącego
pęcherzyka i osiągającego wymiary w okresie okołoowulacyjnym od 16 do 22 mm, oznaczenie stężenia
estradiolu w okresie okołoowulacyjnym (150 – 300 pg/ml), oznaczenie stężenia
progesteronu w surowicy krwi na siedem dni przed spodziewaną miesiączką
(powyżej 10 ng/ml).
Zgodnie ze stanowiskiem ESHRE spośród wszystkich
badań hormonalnych tylko oznaczenie progesteronu w środkowej fazie lutealnej
wnosi informacje, czy cykl jest owulacyjny.
Inne badania takie jak: metody wykrywania piku LH,
badania śluzu szyjkowego, pomiary podstawowej temperatury mają małą czułość i
specyficzność w wykrywaniu, czy cykl jest owulacyjny czy nie.
W diagnostyce cyklu rekomendujemy tylko oznaczenie
stężenia progesteronu w środkowej fazie lutealnej jako oznaczenie, które wnosi
istotne informacje o tym czy cykl jest owulacyjny. Pozostałe badania nie są
rekomendowane.
Diagnostyka zaburzeń jajeczkowania
Zaburzenia jajeczkowania są odpowiedzialne za
wystąpienie niepłodności u około 15% par. Klinicznie manifestują się
zaburzeniami rytmu krwawień miesięcznych (oligo/amenorrhea, krwawienia
czynnościowe, polimenorrhea). Przyczynami zaburzeń mogą być schorzenia
tarczycy, nadmierna masa ciała, nadmierna utrata masy ciała, intensywne
uprawianie sportu, zespół policystycznych jajników, niewydolność układu
podwzgórzowo – przysadkowego, hiperprolaktynemia.
Do zaburzeń jajeczkowania prowadzą:
1.
Hiperprolaktynemia
2.
Hypognoadyzm
hypogonadotropowy nabyty i wrodzony
3. Dysfunkcje układu
podwzgórzowo – przysadkowego
Przewlekły brak jajeczkowania rozpoznaje się na podstawie obrazu
klinicznego:
- nieregularnego rytmu krwawień miesięcznych,
- braku miesiączki,
- kilkakrotnie stwierdzanego charakterystycznego obrazu ultrasonograficznego jajnika - z obecnymi w jajniku pęcherzykami o wymiarach poniżej 10 mm,
- krzywej podstawowej temperatury ciała,
- występowania dodatkowych objawów takich jak np. mlekotok.
Brak owulacji potwierdza oznaczanie stężeń
progesteronu w surowicy krwi (poniżej 2 ng/ml).
Oznaczania stężeń gonadotropin LH i FSH,
testosteronu, 17 OH progesteronu oraz prolaktyny i TSH w surowicy służą do
różnicowania przyczyn obserwowanych zaburzeń.
U pacjentek z brakiem miesiączek oznaczenie PRL i
stwierdzenie wysokich stężeń pozwala rozpoznać hiperplolaktynemię a obrazowanie
w rezonansie magnetycznym precyzuje przyczynę.
Ocena rezerwy jajnikowej
Pojęcie rezerwy jajnikowej pojawiło się wraz z
rozwojem medycyny rozrodu. W sensie klinicznym pojęcie to określa, ile
potencjalnie pęcherzyków jajnikowych odpowie na stymulację gonadotropinami. Na
podstawie rezerwy jajnikowej można prognozować, jak długo jajnik będzie
funkcjonował.
U kobiet regularnie miesiączkujących z badań
hormonalnych znaczenie ma oznaczanie FSH w trzecim dniu cyklu w celu oceny
rezerwy jajnikowej. Wartości powyżej 10 mIU/ml wskazują na obniżoną rezerwę
jajnikową i duże prawdopodobieństwo słabej odpowiedzi na stymulację. Wartości
powyżej 20 mIU/ml wskazują na konieczność odstąpienia od stymulacji
jajeczkowania. Do oceny rezerwy jajnikowej można zastosować również oznaczanie
AMH i inhibiny B; nie ma jednak dowodów na wyższość tych badań nad oceną liczby
pęcherzyków antralnych oraz oceną stężenia FSH. Pewnych dowodów na celowość
oceny rezerwy jajnikowej w fazie początkowej diagnostyki niepłodności nie ma.
4. Ultrasonografia jajnika
Badanie ultrasonograficzne jest metodą użyteczną w
ocenie struktury jajnika, liczby pęcherzyków antralnych (pęcherzyków o
wymiarach 2-6mm) i wzrostu pęcherzyka u pacjentek z zaburzeniami owulacji albo
kwalifikowanych do leczenia metodami rozrodu wspomaganego medycznie. Badanie
ultrasonograficzne pozwala wstępnie ocenić rezerwę jajnikową.
5. Badania endoskopowe
Badaniami o ustalonym znaczeniu w diagnostyce stanu
anatomicznego narządu rodnego u kobiety są: ultrasonografia, histerosalpingografia,
laparoskopia i histeroskopia.
HSG pozwala rozpoznać, czy jajowody są drożne lub podejrzewać, że występują zrosty okołojajowodowe.
HSG dostarcza także informacji, jaki jest kształt jamy macicy, czy występują w
niej zmiany np.: przegroda, mięśniaki. Przy podejrzeniu braku wypływania
kontrastu z jajowodów, utrudnienia wypływania, wypływania do przestrzeni
ograniczonej zrostami metodą z wyboru w celu weryfikacji zmian jest
laparoskopia z podaniem błękitu.
Złotym
standardem w ocenie drożności jajowodów jest laparoskopia, ale:
- Procedura jest droga.
- Nie jest pozbawiona ryzyka powikłań.
- Nie ma 100% czułości w rozpoznawaniu niedrożności jajowodów.
Laparoskopia powinna być zatem wykonywana u
pacjentek z nieprawidłowym wynikiem histerosalpingografii, albo nieprawidłowym wynikiem badania
klinicznego.
Przy podejrzeniu zmian wewnątrzmacicznych metodą
weryfikującą jest histeroskopia. Rutynowe wykonywanie histeroskopii u
wszystkich niepłodnych pacjentek nie ma uzasadnienia. Badanie to powinno
wykonywać się u pacjentek z objawami klinicznymi lub zmianami stwierdzanymi w
badaniu USG lub HSG oraz po niepowodzeniach implantacji prawidłowych zarodków.
Zgodnie z licznymi publikacjami nie rekomenduje się wykonywania:
· Intensywnej, powtarzanej, kilkumiesięcznej diagnostyki
ultrasonograficznej i biochemicznej w kierunku wykrywania subtelnych zaburzeń
owulacji, zespołu LUF
· ustalania czasu owulacji,
·
powtarzania przez kilka cykli monitorowania
wzrostu pęcherzyka,
· testu postkoitalnego PC-testu,
· oznaczenia stężenia prolaktyny u kobiet
regularnie miesiączkujących,
· testu z metoklopramidem,
· oznaczenia rytmów dobowych prolaktyny,
· biopsji endometrium i histologicznego datowania
endometrium,
· badań immunologicznych.
Taka diagnostyka nie ma uzasadnienia klinicznego i przynosi tylko
błędne informacje.
Wniosek
Diagnostyka niepłodności powinna być uzasadniona
racjonalnie tak, aby wyniki z jej przeprowadzenia pomagały wskazać domniemaną
przyczynę i określić prawdopodobieństwo ciąży samoistnej oraz wskazać na
sposoby postępowania leczniczego.
2. Zalecenia w sprawie oceny płodności męskiej
Czynnik męski jest bezpośrednio odpowiedzialny za
niepowodzenia rozrodu u około 20% par a współistnieje z innymi przyczynami w
kolejnych 30-40%. Nieprawidłowy wynik analizy nasienia jest podstawową
przesłanką do stwierdzenia udziału mężczyzny w etiopatogenezie niepłodności
małżeńskiej, ale prawidłowy obraz nasienia nie wyklucza jego udziału. Męska
niepłodność może być spowodowana różnymi przyczynami. Niektóre z nich są
możliwe do zidentyfikowania i odwracalne, podczas gdy inne są wprawdzie możliwe
jedynie do identyfikacji, ale nieodwracalne. Przy braku uchwytnych przyczyn występowania
czynnika męskiego mówimy o męskiej niepłodności idiopatycznej.
Standardowa ocena płodności mężczyzny
Wstępna ocena partnera w niepłodnej parze powinna zawierać:
·
wywiad dotyczący niepłodności,
·
dwie analizy nasienia przeprowadzone w odstępie
miesiąca,
·
badanie fizykalne.
Wywiad lekarski
Wywiad powinien
być ukierunkowany na zidentyfikowanie czynników ryzyka i zachowań, które
mogłyby mieć znaczący wpływ na płodność mężczyzny. Z wywiadu należy uzyskać
informacje odnoszące się do:
·
czasu trwania związku i częstotliwości stosunków
płciowych,
·
całkowitego okresu niepłodności i wcześniejszej
płodności mężczyzny,
·
przebytych chorób wieku dziecięcego i wywiadu
rozwojowego,
· chorób przebytych i obecnych, w tym
ogólnoustrojowych (np. cukrzyca), przebytych operacji oraz stosowanych terapii,
·
przebytych chorób przenoszonych drogą płciową,
·
ekspozycji gonad na czynniki toksyczne, w tym
podwyższoną temperaturę.
Udokumentowana
uprzednia płodność w wywiadzie nie zwalnia z obowiązku badania nasienia, gdyż
nie można wykluczyć nabytych nowych lub wtórnych czynników niepłodności.
Mężczyzna z wtórną niepłodnością powinien być oceniony w taki sam sposób jak
mężczyzna, który nigdy nie był ojcem (pierwotna niepłodność).
Badanie
nasienia
Podstawowym
testem diagnostycznym w określeniu płodności mężczyzny jest standardowa ocena
nasienia. Ma ona na celu określenie aktualnego stanu płodności oraz identyfikację
problemów seminologicznych, jeśli są obecne. Nasienie uznane w badaniu za
prawidłowe, jedynie w wyjątkowych przypadkach nie posiada potencjału
rozrodczego.
Badanie nasienia
musi być wykonane zawsze, gdy parze nie udaje się uzyskać ciąży w ciągu jednego
roku pożycia.
Ocena taka
powinna być wykonywana przed upływem roku, jeśli:
· znane są czynniki ryzyka męskiej niepłodności,
np.: obustronne wnętrostwo obecne w wywiadzie, przebycie ostrych chorób
zakaźnych z odczynem w jądrach, zabiegi chirurgiczne na jądrach i powrózkach
nasiennych,
· występują czynniki ryzyka ze strony kobiety,
wliczając zaawansowany wiek partnerki (powyżej 35 rż),
· para chce ocenić swój potencjał rozwojowy celem
zaplanowania przyszłości reprodukcyjnej,
· mężczyzna chce sprawdzić swoją płodność, pomimo
braku aktualnie partnerki.
Badanie nasienia jest podstawą laboratoryjnej oceny płodności mężczyzny. Powinno być ono przeprowadzone w warunkach standardowej oceny seminologicznej na zasadach określonych przez WHO. Przed badaniem należy udzielić pacjentowi instrukcji w celu maksymalnej standaryzacji oceny. Należy poinformować że:
· zdefiniowany okres abstynencji płciowej powinien
trwać kilka dni;
· nasienie może być oddane drogą masturbacji lub
przy współżyciu z zastosowaniem specjalnych prezerwatyw nie zawierających
substancji szkodliwych dla pozyskanego nasienia;
· materiał może być oddany w domu lub w
laboratorium; w razie transportu powinien być przechowywany w temperaturze
pokojowej lub w temperaturze ciała i zbadany w przeciągu godziny od oddania.
W celu
standaryzacji badania oraz zapewnienia odpowiedniej jakości, laboratorium
oceniające parametry nasienia powinno
mieć program zapewnienia jakości dla badania nasienia, który spełnia krajowe
lub międzynarodowe standardy w tym zakresie.
Zgodnie z
zaleceniami WHO, podstawą oceny męskiej płodności jest standardowe badanie
nasienia. Aktualnie obowiązujące minimalne wartości spermiogramu, uznane za
prawidłowe przedstawiono w tabeli
Parametry
|
Najniższe parametry dopuszczalne
|
Objętość nasienia (ml)
|
1.5 (1.4–1.7)
|
Liczba plemników w ejakulacie 106
|
39 (33–46)
|
Liczba plemników w ml 106
|
15 (12–16 )
|
Ruchliwość % (PR+NP, %)
|
40 (38–42)
|
Ruch postępowy
|
32 (31–34)
|
Odsetek żywych plemników
|
58 (55–63
|
Odsetek prawidłowych form (%)
|
4 (3.0–4.0)
|
pH
|
≥ 7.2
|
Leukocyty 106
|
< 1.0
|
Proponowana wartość graniczna 4% prawidłowych plemników dla nasienia prawidłowego nie została do końca potwierdzona. Klasyfikacja ta jest stosowana głownie do identyfikacji pacjentów, którzy mają małą szansę na zapłodnienie standardową metodą IVF lub też większą szansę na zapłodnienie metodą ICSI. Kryteria WHO z 1987 i 1992 roku, które klasyfikują morfologię bardziej liberalnie są szeroko używane w rutynowej ocenie nasienia.
Interpretacja
wyników spermiogramu dostarcza znacznych problemów. Należy pamiętać, że
wartości referencyjne WHO zostały ustalone na podstawie faktu, że zaledwie 5%
mężczyzn o udowodnionej płodności wykazuje niższe wartości od wymienionych, natomiast
aż 16% mężczyzn z małżeństw bezdzietnych. Dobrze udokumentowane przykłady
ojcostwa mężczyzn z upośledzoną gametogenezą, niekiedy bardzo znacznie sugerują,
iż płodność może być zachowana pomimo krytycznie niskich wartości spermiogramu.
W aspekcie możliwości oferowanych przez zaawansowane techniki wspomaganego
rozrodu (ART) azoospermia nie powinna być zdiagnozowana dopóki materiał nie
zostanie zagęszczony poprzez wirowanie (3000 obr. przez 15 min) i nie zostanie szczegółowo
przebadany osad nasienia.
Badanie
fizykalne
Badanie
fizykalne jest integralną częścią oceny męskiej niepłodności w trakcie którego
szczególną uwagę powinno się zwrócić na charakterystykę II-rzędowych cech
męskich, włącznie z budową ciała, rozmieszczenie owłosienia i rozwój sutków
oraz ocenę narządów płciowych męskich, uwzględniając:
§ badanie
penisa z opisem lokalizacji cewki moczowej;
§ badanie
palpacyjne jąder z pomiarem ich wielkości;
§ obecność
i konsystencję nasieniowodów i najądrzy;
§ obecność
żylaków powrózka nasiennego.
Każda
nieprawidłowość stwierdzona w badaniu fizykalnym wymaga konsultacji z lekarzem
specjalistą w dziedzinie medycyny rozrodu lub urologiem.
Rekomendacje:
Wstępna przesiewowa ocena płodności mężczyzny
pozostającego w bezdzietnym związku powinna być wykonana, jeśli nie dochodzi do
ciąży po roku starań.
Wcześniejsza ocena musi być rozpoczęta, jeśli istnieją znane czynniki
ryzyka męskiej lub żeńskiej niepłodności lub, jeśli mężczyzna chce sprawdzić
swój potencjał reprodukcyjny.
Ocena męskiego czynnika niepłodności powinna obejmować wywiad dotyczący
prokreacji, dwa prawidłowo wykonane badania nasienia. Konsultacja przez
specjalistę w zakresie męskiej rozrodczości powinna być wykonana, jeśli wstępna
ocena przesiewowa wykazuje nieprawidłowy wywiad lub nieprawidłowe wyniki
badania nasienia i powinna być uzupełniona o badanie fizykalne ze szczególnym
uwględnieniem budowy narządów płciowych.
Dalsza ocena partnera powinna być rozważona u par z niewyjaśnioną
przyczyną niepłodności oraz w przypadkach nieskutecznego leczenia czynnika
żeńskiego.
W tych przypadkach możliwe jest wykonanie dodatkowych procedur i testów
w celu wyjaśnienia problemów wykrytych we wcześniejszej ocenie. Testy te mogą polegać
na wykorzystaniu zaawansowanych metod oceny nasienia i plemników, ocenie endokrynologicznej,
badaniu moczu po ejakulacji, ultrasonografii oraz badaniach przesiewowych
genetycznych.
Ponadstandardowe procedury i testy stosowane w diagnostyce męskiej niepłodności
Ocena endokrynologiczna
Zaburzenia hormonalne dotyczące funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-jądra
są dobrze rozpoznawalne, chociaż bardzo rzadko są przyczyną męskiej
niepłodności (poniżej 1%). Zaburzenia endokrynologiczne są wyjątkowo rzadkie u
mężczyzn z prawidłowymi parametrami nasienia. Ocena endokrynologiczna powinna
być przeprowadzona jeśli stwierdza się:
· nieprawidłowe badanie nasienia, szczególnie, kiedy koncentracja plemników jest mniejsza niż
10 mln/ml,
· występuje osłabienie funkcji seksualnych,
· objawy kliniczne sugerują specyficzną
endokrynopatię,
· małą objętość lub brak ejakulatu.
Minimum
diagnostyczne w zakresie oceny hormonalnej powinno obejmować pomiar stężenia
FSH i testosteronu w surowicy. Jeśli stężenie testosteronu jest niskie powinno
się powtórzyć pomiary oraz oznaczyć stężenia LH i prolaktyny w surowicy.
Chociaż stężenia gonadotropin w surowicy są zróżnicowane z powodu ich
pulsacyjnego wydzielania, pojedynczy pomiar jest zazwyczaj wystarczający do
określenia stanu endokrynologicznego pacjenta. Korelacja pomiędzy
testosteronem, LH, FSH i prolaktyną pomaga zidentyfikować sytuacje kliniczną.
Wielu mężczyzn z nieprawidłową spermatogenezą ma prawidłowe wyniki FSH, ale
znaczące podwyższenie poziomu FSH w surowicy jasno wskazuje na nieprawidłowości
w spermatogenezie.
Rekomendacje:
Wstępna ocena endokrynologiczna
powinna obejmować co najmniej stężenie testosteronu i FSH w surowicy. Powinny
być przeprowadzone, jeśli występuje:
1. nieprawidłowo niska koncentracja
plemników, szczególnie poniżej 10 mln/ml;
2. osłabienie funkcji seksualnych;
3. inne badania kliniczne sugerujące
specyficzną endokrynopatię.
Poejakulacyjne badanie moczu
Mała objętość lub brak ejakulatu sugeruje:
·
wytrysk wsteczny,
·
brak ejakulacji,
·
niedrożność nasieniowodu,
·
hypogonadyzm,
·
wrodzony brak nasieniowodów (CBAVD).
Aby zdiagnozować
wytrysk wsteczny, należy wykonać poejakulacyjne badanie moczu każdemu
mężczyźnie, którego ilość ejakulatu jest mniejsza niż 1ml i który nie ma rozpoznanego
hypogonadyzmu lub CBAVD. Ważne jest, aby upewnić się, czy mała objętość
ejakulatu nie jest spowodowana nieprawidłowym lub niecałkowitym zebraniem
nasienia lub też zbyt krótkim okresem abstynencji płciowej (mniej niż jeden
dzień).
Poejakulacyjne
badanie moczu wykonuje się przez wirowanie moczu przez 10 min przy minimum 300 g. i oglądaniem osadu pod
mikroskopem w powiększeniu 400-krotnym. Obecność jakiegokolwiek plemnika w tym
badaniu u pacjenta z azoospermią lub aspermią sugeruje obecność ejakulacji
wstecznej.
Rekomendacje:
Badanie poejakulacyjne moczu powinno być
przeprowadzone u pacjentów z objętością ejakulatu mniejszą niż 1 ml, z
wyjątkiem pacjentów z obustronną agenezją nasieniowodów i klinicznymi oznakami
hypogonadyzmu.
Ultrasonografia transrektalna (TRUS)
Prawidłowe
pęcherzyki nasienne są mniejsze niż 1,5 cm w wymiarze przednio-tylnym. Stwierdzenie
ich poszerzenia lub obecności poszerzonych przewodów
wyprowadzających nasienie i/lub pęcherzykowej struktury gruczołu krokowego w linii pośrodkowej ciała w
badaniu (TRUS) sugeruje obecność całkowitej lub częściowej niedrożności dróg
wyprowadzających nasienie. Pacjenci z całkowitą niedrożnością produkują
nasienie w małej objętości, fruktozo-negatywne, kwaśne i azoospermiczne. Chorzy
z CBAVD mogą mieć też podobne wyniki, ponieważ często mają atroficzne
pęcherzyki nasienne lub nie mają ich wcale.
Rekomendacje:
Ultrasonografia
transrektalna jest wskazana u azoospermicznych pacjentów z wyczuwalnymi
palpacyjnie nasieniowodami i niską objętością ejakulatu w celu ustalenia, czy
drogi wyprowadzające nasienie są drożne.
Ultrasonografia moszny
Większość
patologii moszny jest dostępnych w badaniu palpacyjnym, wliczając w to: żylaki
powrózka nasiennego, wodniaki powrózka nasiennego, brak nasieniowodów,
zwłóknienie najądrzy, czy guzy jąder. Ultrasonografia moszny umożliwia
indentyfikację żylaków powrózka nasiennego, chociaż te w większości sytuacji
wydają się nie być istotne klinicznie. USG moszny może być użyteczne do
wyjaśnienia niejednoznacznych wyników badania fizykalnego, takich, które mogą
pojawiać się u pacjentów z jądrami umieszczonymi w górnej części moszny, małymi
workami mosznowymi czy innymi nieprawidłowościami anatomicznymi utrudniającymi
badanie fizykalne.
Rekomendacje:
Ultrasonografia moszny
jest wskazana u tych pacjentów, u których badanie fizykalne moszny jest trudne
lub wątpliwe lub, u których podejrzewa się guzy jąder.
Specjalistyczne testy kliniczne, badania nasienia i plemników
U niektórych
pacjentów analiza nasienia nie pozwala na precyzyjne prognozowanie szansy na ciążę
spontaniczną. Dlatego poszukiwano nowych testów dla ulepszenia oceny męskiej płodności. Generalnie, specjalistyczne testy
kliniczne powinny być zarezerwowane tylko dla tychpacjentów, u których
identyfikacja przyczyny męskiej niepłodności będzie miała wpływ na dalsze
leczenie.
Liczebność
leukocytów w nasieniu
Podwyższona
liczba białych krwinek w nasieniu ma związek z nieprawidłowościami funkcji i
ruchomości plemników. W standardowym obrazie mikroskopowym, leukocyty i
niedojrzałe komórki szeregu spermatogenezy wyglądają podobnie i są prawidłowo
nazywane „komórkami okrągłymi”. Wiele laboratoriów nieprawidłowo ocenia
wszystkie „komórki okrągłe” jako białe krwinki. Klinicysta musi być pewien, że
te dwa typy komórek zostały odróżnione. Dostępne są różne metody analizy do
odróżnienia leukocytów od niedojrzałych komórek zarodkowych. Zaliczamy do nich
tradycyjne barwienie cytologiczne i techniki immunohistochemiczne. Pacjenci z
prawdziwą pyospermią (więcej niż 1 mln leukocytów na 1 ml) powinni być ocenieni
w kierunku infekcji układu moczo-płciowego lub zapalenia.
Testy
na przeciwciała przeciwplemnikowe
Płodność może
być zmniejszona przez obecność przeciwciał przeciwplemnikowych (ASA) w
nasieniu. Do czynników ryzyka pojawienia się ASA należą: niedrożność przewodów,
wcześniejsze infekcje narządów płciowych, urazy jąder oraz operacyjne leczenie
jąder, najądrzy lub nasieniowodu. Badanie przeciwciał przeciwplemnikowych powinno
być ograniczone do nasienia z izolowaną asthenospermią oraz prawidłową koncentracją
nasienia, widoczną dużą aglutynacją plemników lub nieprawidłowym wynikiem testu
po stosunku. Oznaczanie ASA nie jest potrzebne, jeśli planowane jest leczenie
metodą ICSI.
Testy żywotności plemników
Żywotność
plemników może być zbadana przez dodanie do świeżego nasienia barwników
przyżyciowych, takich jak eozyna czy błękit trypanu, albo z użyciem testu
pęcznienia w środowisku hypoosmotycznym (HOS). Żywe, chociaż nieruchome
plemniki mają nienaruszoną błonę komórkową, wobec czego nie wybarwiają się w
testach barwienia przyżyciowego natomiast pęcznieją w teście HOS. Nieruchome,
ale żywe plemniki, ocenione testem HOS, mogą być z powodzeniem wykorzystane do
ICSI.
Test po stosunku (PC-Test)
Test po stosunku
jest mikroskopową oceną plemników w śluzie szyjkowym. Przeprowadza się go
krótko przed spodziewaną owulacją. Ocenia się obecność ruchomych plemników w
śluzie. Jest to tradycyjna metoda identyfikacji czynników przyczynowych
niepłodności o znaczeniu historycznym. Wobec licznych kontrowersji dotyczących
techniki, standaryzacji, czasu wykonania i interpretacji wyników, rutynowe
wykonywanie „testu po stosunku” jest niezasadne.
Test fragmentacji DNA
Wysoki stopień fragmentacji DNA może być
dodatkowym parametrem świadczącym o upośledzeniu funkcji zapładniajacej
nasienia. Test może mieć pewne znaczenie w ocenie zdolności do naturalnego
poczęcia i wyników pozaustrojowego zapłodnienia. Wysoki odsetek fragmentacji
spotyka się także u mężczyzn z prawidłowym morfologicznie nasieniem.
Zona-Free Hamster Oocyte Test
Usunięcie osłonki przejrzystej z oocytów chomika umożliwia ludzkim plemnikom interakcje z oocytem, jego penetrację oraz dekondensację w ooplazmie. Uważa się, że jedynie plemniki zdolne do kapacytacji i reakcji akrosomalnej są w stanie penetrować oolemmę i wniknąć do ooplazmy. Test ten jest często nazywany również testem penetracji plemnika (sperm penetration assay – SPA). W chwili obecnej dzięki możliwościom ICSI znaczenie tego testu ma charakter historyczny i test nie powinien być stosowany rutynowo.
Komputerowa analiza nasienia
Badanie nasienia
wspomagane komputerowo (computer-aided sperm analysis - CASA) wymaga użycia
zaawansowanych instrumentów do oceny liczebności plemników dokonanej z obrazu
mikroskopowego. CASA może być używana w celu obiektywnego pomiaru liczby,
ruchliwości i morfologii plemników. Instrumenty do CASA są najbardziej
pożyteczne klinicznie do pomiaru ruchliwości plemników i oceny parametrów
ruchu. Z racji na wysokie koszty aparatury, CASA nie znalazła powszechnego
zastosowania w podstawowej ocenie nasienia, jednak obiektywność pomiaru oraz
możliwość dokumentacji wyników stanowi o ich przydatności w specjalistycznych
ośrodkach referencyjnych.
Test fragmentacji DNA
Wysoki stopień fragmentacji DNA może być
dodatkowym parametrem świadczącym o upośledzeniu funkcji zapładniajacej
nasienia. Test może mieć pewne znaczenie w ocenie zdolności do naturalnego
poczęcia i wynikow pozaustrojowego zapłodnienia. Wysoki odsetek fragmentacji
spotyka się także u mężczyzn z prawidłowym morfologicznie nasieniem.
Rekomendacje:
Specjalistyczne testy
nasienia nie są wymagane do diagnozowania męskiej niepłodności. Mogą być
pomocne w małej grupie pacjentów, dla zdiagnozowania czynnika niewyjaśnionej
męskiej niepłodności lub do wybrania sposobu leczenia, takiego jak techniki
wspomaganego rozrodu.
Badania
przesiewowe genetyczne
Zaburzenia
genetyczne mogą powodować niepłodność przez wpływ na produkcję lub transport
plemników. Trzy najbardziej powszechne czynniki genetyczne mające związek z
męską niepłodnością to:
· mutacje genu mukowiscydozy CFTR powiązane z
wrodzonym brakiem nasieniowodu;
· nieprawidłowości chromosomalne powodujące zaburzenia
spermatogenezy jąder;
· mikrodelecje chromosomu Y związane z izolowanymi
nieprawidłowościami spermatogenezy.
Ograniczenie
płodności mężczyzny może wiązać się ze zmianami genetycznymi. W przypadkach
nieobturacyjnej azoospermii i ciężkiej oligospermii istnieje podwyższone ryzyko
występowania aberracji chromosomowych lub mikrodelecji chromosomu Y. Pacjenci z
azoospermią spowodowaną CBAVB są w dużym odsetku obarczeni mutacjami w genie
CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductor). Wykrycie tych zaburzeń wymaga
konsultacji genetycznej a w przypadkach zakwalifikowanych do leczenia powinno
uzyskać się wyraźną świadomą zgodę z akceptacją ryzyka zdrowotnego dla
potomstwa.
Mutacje
genu mukowiscydozy (cystic fibrosis)
Istnieje silny
związek pomiędzy CBAVD i mutacją genu CFTR, który jest zlokalizowany na chromosomie
7. Prawie wszyscy mężczyźni z kliniczną mukowiscydozą wykazują obecność CBAVD.
Odwrotnie, w przybliżeniu dwie trzecie mężczyzn z CBVAD ma udokumentowane
mutacje genu CFTR. Niewykrycie zaburzeń CFTR u mężczyzn z CBAVD nie wyklucza
ich obecności w związku, z czym przed zastosowaniem leczenia ICSI należy ocenić
partnerkę mężczyzny z CBAVD na okoliczność nosicielstwa mutacji CFTR. Podobnie
należy postąpić w przypadkach azoospermii u mężczyzn z wrodzoną obustronną
obstrukcją najądrzy lub z jednostronną agenezją nasieniowodu.
Nieprawidłowości
kariotypu
Nieprawidłowości
chromosomalne obserwowane w leukocytach obwodowych są obecne u około 7%
mężczyzn z problemami płodności. Częstość nieprawidłowości chromosomalnych jest
odwrotnie proporcjonalna do liczby plemników i występuje z częstotliwością
10-15% u azoospermicznych pacjentów, około 5% u oligospermicznych mężczyzn i
mniej niż 1% u normospermicznych. Aneuploidia chromosomów płciowych (zespół
Klinefeltera) występuje w ok. 2/3 wśród nieprawidłowości chromosomalnych
obserwowanych u niepłodnych mężczyzn. Nieprawidłowości strukturalne chromosomów
autosomalnych, takie jak inwersje czy translokacje są także częściej
obserwowane u niepłodnych mężczyzn, w porównaniu z ogólną populacją. W parze, w
której mężczyzna ma nieprawidłowości chromosomowe, para ma zwiększone ryzyko na
poronienia i potomstwo z defektami chromosomowymi i wadami wrodzonymi. Wykonanie
kariotypu powinno być zaproponowane mężczyznom z nieobstrukcyjną azoospermią i
ciężką oligospermią (< 5 mln plemników w 1 ml nasienia) przed przygotowaniem
do przeprowadzenia zapłodnienia metodą ICSI ich nasieniem.
Mikrodelecje
chromosomu Y
Mikrodelecje
fragmentów chromosomu Y są obecne u 10-15% mężczyzn z azoospermią lub ciężką
oligospermią. Ich wykrycie wymaga użycia technik biologii molekularnej (PCR).
Większość delecji powodujących azoospermię czy oligospermię występuje na
ramieniu długim chromosomu Y (Yq11). Regiony te są oznaczone jako: AZFa
(proksymalny), AZFb (centralny) i AZFc (dystalny). Wydaje się, że te regiony i
prawdopodobnie inne regiony chromosomu Y, zawierają geny odpowiedzialne za
spermatogenezę. Gen DAZ (deleted in azoospermia), który koduje czynnik
traskrypcyjny obecny u mężczyzn z zachowaną płodnością jest zlokalizowany w
regionie AZFc. Specyficzne miejsca delecji wzdłuż chromosomu Y mogą znacząco
wpływać na spermatogenezę. Jeśli brakującym regionem chromosomu Y jest AZFc,
wielu pacjentów będzie mogło produkować nasienie z obecnością plemników w
ejakulacie, ale z ciężką oligospermią. Inni pacjenci z delecją regionu AZFc
będą manifestować azoospermię, ale z zachowaną produkcją plemników możliwych do
uzyskania drogą biopsji jąder. Obecność delecji regionu AZFb oraz AZFa rzadko
kiedy umożliwia uzyskanie plemników. Potomstwo męskie nosicieli mikrodelecji
będzie je dziedziczyć i prawdopodobnie ujawni się w tych przypadkach problem
niepłodności. W świetle aktualnej wiedzy nie wydaje się, aby mikrodelecje
chromosomu Y były związane z innymi problemami zdrowotnymi. Poradnictwo
genetyczne wobec nosicieli mikrodelecji musi uwzględniać fakt, że występują one
również u mężczyzn całkowicie płodnych lub z obniżoną płodnością, posiadających
własne dzieci. Analiza chromosomu Y powinna być proponowana mężczyznom z
nieobstukcyjną azoospermią lub ciężką oligospermią przed planowanym leczeniem
metodą ISCI z użyciem ich nasienia.
Rekomendacje:
Mężczyźni z
nieobstrukcyjną azoospermią i ciężką oligospermią (mniej niż 5 mln
plemników/ml) powinni być poinformowani o potencjalnych nieprawidłowościach
genetycznych mogących być przyczyną tej sytuacji. Wykonanie kariotypu i analiza
chromosomu Y powinny być zaproponowane mężczyznom z nieobstrukcyjną azoospermią
lub ciężką oligospermią przed przygotowaniem do programu in vitro metodą ICSI.
Testy genetyczne na obecność mutacji genu CFTR powinny być zalecone również
partnerce mężczyzny z rozpoznanym CBAVD przed rozpoczęciem leczenia z użyciem
nasienia partnera. Poradnictwo genetyczne powinno uwzględniać fakt ograniczeń
metodologicznych w zakresie diagnostyki oraz występowanie mutacji oraz mikrodelecji
u mężczyzn płodnych. Świadoma zgoda na leczenie metodą ICSI musi zawierać informację
szczegółowo opisującą te zagadnienia.
Algorytm diagnostyczno-terapeutyczny
Wynikiem postępowania diagnostycznego u mężczyzny powinno być zakwalifikowanie
pacjentów do specyficznej kategorii diagnostyczno-terapeutycznej oraz
wyznaczenie dalszej strategii postępowania. Postępowanie to prowadzi do
identyfikacji:
· normospermii
· stanów braku lub ograniczenia potencjału
rozrodczego, potencjalnie podlegających korekcji farmakologicznej. Pozwala to
na wdrożenie celowanego leczenia odwracalnych czynników w celu odzyskania lub
zwiększenie potencjału reprodukcyjnego mężczyzny. Ułatwia to lub umożliwia
rozród drogą naturalną bądź wspomaganą medycznie (inseminacja, zapłodnienie
pozaustrojowe). Należy pamiętać, że nawet pacjenci z azoospermią (hypogonadyzm hypogonadotropowy)
mogą produkować aktywne plemniki, a
nawet uzyskać prawidłowe nasienie po indukcji lekami (antyestrogeny,
gonadotropiny)
· stanów ograniczenia potencjału rozrodczego nie
podlegających korekcji farmakologicznej.
Wykrycie takich sytuacji klinicznych (obustronna atrofia jąder wtórna do wirusowego zapalenia jąder czy urazów, powikłań leczenia chirurgicznego) oszczędzi „czas reprodukcyjny” pacjentów oraz przyspieszy wdrożenie efektywnego leczenia za pomocą technik wspomaganego rozrodu.
Wśród pacjentów,
u których nie jest możliwe zastosowanie leczenia zachowawczego, w zależności od
jakości nasienia, należy wyodrębnić następujące grupy terapeutyczne:
· stany nieodwracalne, w których możliwe jest zastosowanie
mniej zaawansowanych technik wspomaganego rozrodu z użyciem nasienia partnera
(inseminacja domaciczna);
· stany nieodwracalne, w których możliwe jest
zastosowanie tylko i wyłącznie zapłodnienia pozaustrojowego ( ICSI, MESA,
TESA);
· stany nieodwracalne, w których niemożliwe jest
zastosowanie ART z użyciem nasienia partnera i gdzie możliwą opcją jest
inseminacja nasieniem dawcy lub adopcja;
· stany zagrożenia życia lub zdrowia przeważające
nad niepłodnością i wymagające interwencji medycznej w celu leczenia choroby
zasadniczej (nowotwory jąder, guzy przysadki). Należy pamiętać o konieczności
kriokonserwacji nasienia w przypadkach ryzyka utraty potencjału rozrodczego po
leczeniu zasadniczym;
· stany ograniczenia płodności towarzyszące
nieprawidłowościom genetycznym, mogące wpływać na zdrowie potomstwa. Umożliwia
to udzielenie rzetelnej informacji o potencjalnej możliwości transmisji
nieprawidłowości genetycznych, które mogłyby wpłynąć na zdrowie potomstwa.
Dalsze postępowanie w zakresie powyższych grup należy indywidualizować,
uwzględniając zakaźność pacjentów, dostępność nasienia, uwarunkowania socjalne
oraz osobniczą zmienność jakości nasienia w czasie.
4. Indukcja monoowulacji
Wskazaniem do farmakologicznej indukcji
monoowulacji są przewlekłe stany braku jajeczkowania u pacjentek zamierzających
zachodzić w ciążę.
Farmakologiczna
indukcja jajeczkowania
Celem farmakologicznej indukcji jajeczkowania jest
zwiększenie stężenia gonadotropin powyżej progu wrażliwości pęcherzyka na
gonadotropiny tak, aby jego dalszy rozwój odbywał się w fazie gonadotropowo - zależnej
lub usunięcie przyczyny wywołującej obniżone wydzielanie FSH. Przed
przystąpieniem do indukcji jajeczkowania należy podjąć próbę regulacji masy
ciała, jeżeli jest ona nieprawidłowa i usunąć zewnętrzne czynniki potencjalnie
zaburzające funkcje rozrodcze.
W farmakologicznej indukcji jajeczkowania
stosujemy:
·
Cytrynian klomifenu
·
Gonadotropiny rekombinowane
·
Wysokooczyszczone preparaty moczopochodne
gonadotropin menopauzalnych.
Inne preparaty takie jak:
·
Tamoksifen
·
Naltrokson
·
Inhibitory aromatazy
nie są zarejestrowane do indukcji jajeczkowania
i nie mogą być stosowane.
W końcu lat 90. pojawiła się koncepcja zastosowania do indukcji
jajeczkowania inhibitora aromatazy - letrozolu. Inhibitory aromatazy hamują
konwersję androgenów do estrogenów i znoszą hamujące działanie estradiolu na oś
podwzgórzowo – przysadkową. Efekt działania inhibitorów aromatazy na układ
podwzgórzowo – przysadkowy jest podobny do efektów działania klomifenu – wzrost
wydzielania FSH. Klomifen wywołuje ten efekt blokując receptor estrogenowy a
letrozol zmniejsza ilość ligandu zdolnego do pobudzenia receptora. Krótki
półokres trwania letrozolu i brak efektów hamowania ekspresji receptora
estrogenowego potencjalnie czynią ten lek bardzo atrakcyjną alternatywą do
klomifenu. W badaniach randomizowanych wykazano, że letrozol częściej w
porównaniu do klomifenu indukuje monoowulacje. Letrozol również indukuje
owulację w grupie pacjentek opornych na klomifen i po niepowodzeniach po
stymulacji klomifenem. Według producenta letrozol nie powinien być stosowany do
indukcji jajeczkowania ze względu na jego działanie teratogenne. Dotychczasowe
dane o ryzyku wystąpienia wad u dzieci po stymulacji letrozolem są sprzeczne.
Obecnie trwają badania kliniczne 2 fazy i do czasu opracowania wyników letrozol
nie powinien być stosowany do indukcji jajeczkowania.
Gestageny mogą być stosowane tylko do regulacji rytmu krwawień
miesięcznych.
Gestageny nie zwiększają częstości owulacji, przez to nie zwiększają szansy na ciążę. Gestageny nie są rekomendowane w leczeniu niepłodności u kobiet z zaburzeniami owulacji jako leki przyczynowe.
Gestageny nie zwiększają częstości owulacji, przez to nie zwiększają szansy na ciążę. Gestageny nie są rekomendowane w leczeniu niepłodności u kobiet z zaburzeniami owulacji jako leki przyczynowe.
Przed
przystąpieniem do indukcji jajeczkowania należy:
·
u otyłych pacjentek zalecić zmniejszenie masy
ciała,
·
u pacjentek z niedowagą podjąć próbę zwiększenia
masy ciała,
·
wykonać badanie nasienia,
·
potwierdzić drożność jajowodów.
Para
podejmująca leczenie powinna być poinformowana o:
·
celach stymulacji,
·
ryzyku ciąży wielopłodowej,
·
możliwości powikłań w czasie stymulacji.
Klomifen
Klomifen jest pochodną niesteroidową
trifenylenoetylenu i działa jak selektywny modulator receptora estrogenowego. W
efekcie długiego okresu związania się z receptorem estrogenowym klomifen hamuje
sprzężenie zwrotne estrogenów na wydzielanie gonadotropin. W mechanizmie
działania klomifenu występują zarówno efekty działania agonistycznego, jak i antagonistycznego.
Wskazania do stosowania klomifenu:
·
brak owulacji u pacjentek z dysfunkcją układu
podwzgórzowo – przysadkowego.
Zaburzenia owulacji z towarzyszącymi innymi
endokrynopatiami: cukrzyca, choroby tarczycy, hyperprolaktynemia, wrodzony
późny przerost nadnerczy wymagają korekty tych zaburzeń. Stosowanie klomifenu
można zalecać tylko po niepowodzeniach leczenia podstawowego, korygującego
pierwotną przyczynę zaburzeń.
Sposób podawania klomifenu:
Podawanie klomifenu rozpoczynamy od dawki 50 mg raz
dziennie przez pięć dni od 2, 3, 4, 5 dnia cyklu. Dzień rozpoczęcia stymulacji
nie wpływa na wyniki leczenia. Skuteczna dawka indukująca owulację waha się od
50 - 250 mg. Dawki powyżej 150 mg dziennie nie są zalecane. Większość kobiet -
52% owuluje w odpowiedzi na dawkę 50 mg, 22% w odpowiedzi na dawkę 100 mg, 12%
po 150 mg, 7% po 200 mg, 5% – po 250 mg. Około 20 - 30% kobiet nie odpowiada na
klomifen. Nie poleca się stosowania klomifenu dłużej niż sześć – osiem cykli.
Wraz ze wzrostem dawki, mimo uzyskania owulacji, zmniejsza się szansa na ciążę.
Monitorowanie stymulacji przy indukcji jajeczkowania klomifenem
Cel:
Celem monitorowania jest potwierdzenie:
Celem monitorowania jest potwierdzenie:
1. Czy
klomifen stymuluje wzrost pęcherzyków (wzrost podstawowej temperatury ciała,
USG, testy owulacyjne LH, oznaczanie stężenia progesteronu w surowicy krwi)?
2. Kiedy dochodzi do owulacji (najczęściej między 5 a 12 dniem po zakończeniu
przyjmowania klomifenu)?
3. Jak silne są efekty antyestrogenne (polega na
ocenie: grubości endometrium, ilości i jakości śluzu szyjkowego)?
Podawanie klomifenu w połączeniu z innymi lekami:
Klomifen i leki zmniejszające
insulinooporność i hiperinsulinizm
Metformina –
podawana przez 3 miesiące w dawce 1000 – 2000 mg dziennie przed stymulacją
klomifenem w badaniach obserwacyjnych zwiększała skuteczność klomifenu. Badania
randomizowane nie potwierdzają skuteczności tego typu terapii.
Klomifen i glikokortykoidy
U niektórych
pacjentek opornych na klomifen dodatek deksametazonu 0,5 mg lub prednizonu 5 mg
do klomifenu może spowodować stymulację jajeczkowania.
Klomifen i bromergon:
Nie wykazano
żadnych korzyści w porównaniu do samego klomifenu.
Klomifen i gonadotropiny (FSH)
Dołączenie
gonadotropin do stymulacji klomifenem zwiększa skuteczność leczenia w grupie
pacjentek klomifenoopornych. Przy stymulacji klomifenem i gonadotropinami w
większości sytuacji należy kwalifikowac parę do inseminacji domacicznej.
Klomifen i ludzka gonadotropina
kosmówkowa (hCG)
hCG stosowane jest do wywołania piku owulacyjnego w celu zaprogramowania
czasu wykonania inseminacji domacicznej. hCG podawane jest w dniu, w którym
pęcherzyk osiągnął wymiary 19 – 30
mm. W badaniach randomizowanych wykazano, że podawanie
hCG nie ma przewagi nad wykrywaniem samoistnego piku owulacyjnego. Również
wykonywanie inseminacji nie ma większej skuteczności w cyklach z lub bez hCG.
Klomifen i estrogeny
Rozbieżność
między odsetkiem indukowanych owulacji a odsetkiem ciąż spowodowana jest
prawdopodobnie antyestrogennym wpływem klomifenu na wiele czynników
odpowiedzialnych za zajście w ciążę (endometrium, śluz, przepływy, ciałko
żółte). Klomifen hamuje ekspresję receptorów estrogenowych. Badania nie potwierdziły,
aby dołączenie małych dawek estrogenów zwiększało skuteczność leczenia mierzoną
odsetkiem ciąż.
Rekomendacje:
Nie rekomenduje się rutynowego łączenia klomifenu
z:
·
lekami zmniejszającymi insulinooporność i
hiperinsulinizm
·
bromergonem
·
estrogenami.
W niektórych, szczególnych sytuacjach można
rozważyć połączenie klomifenu z glikokortykoidami.
U pacjentek z brakiem odpowiedzi jajników na
stymulację samym klomifenem można dołączyć gonadotropiny (FSH/LH). hCG można
podawać w celu programowania czasu owulacji.
Objawy uboczne w trakcie przyjmowania klomifenu
·
Uderzenia gorąca i poty nocne u około 10% kobiet
·
Zaburzenia widzenia u mniej niż 2% kobiet
(zaleca się przerwanie stymulacji)
·
Napięcie piersi
·
Wymioty
·
Bóle w dole brzucha, torbiele jajnika.
Efekty uboczne klomifenu
·
Zahamowanie wzrostu endometrium (endometrium w
dniu owulacji < 6mm)
·
Skąpy śluz szyjkowy.
W przypadku wystąpienia efektów ubocznych zaleca
się zastosowanie alternatywnych sposobów stymulacji.
Po nieudanym leczeniu klomifenem należy przeanalizować,
dlaczego leczenie nie przyniosło efektu. W grupie pacjentek, u których nie
uzyskano wzrostu pęcherzyka prawdopodobnie klomifen nie przywrócił prawidłowego
wydzielania pulsacyjnego GnRH, nie doprowadził do zwiększenia wydzielania
gonadotropin i nie doszło do wyselekcjonowania pęcherzyka dominującego. W
grupie, w której owulacja miała miejsce, brak ciąży można wytłumaczyć
suboptymalnym rozwojem pęcherzyka i złą jakością owulującej komórki jajowej,
uszkadzającym działaniem dużych stężeń LH na rozwijający się pęcherzyk Graafa, antyestrogennym
efektem klomifenu na endometrium i śluz szyjkowy, przedwczesną luteinizacją
pęcherzyka. Należy też przeanalizować, czy nie ma dodatkowych czynników
ograniczających płodność.
Wyniki leczenia:
· Komifen indukuje owulację u około 70 - 80%
właściwie zakwalifikowanych do leczenia pacjentek. Prawdopodobieństwo odpowiedzi
jajników zmniejsza się wraz z wiekiem, wzrostem BMI i indeksem wolnych
androgenów.
· Odsetek ciąż w jednym cyklu (bez obecności
innych czynników zmniejszających płodność) wynosi 15%.
· W ciążę zachodzi około 30% kobiet z zespołem
policystycznych jajników po leczeniu klomifenem.
·
75% ciąż obserwuje się w pierwszych trzech
cyklach podawania klomifenu.
·
Około 12 - 10% ciąż po stymulacji klomifenem to
ciąże wielopłodowe.
·
Indukcja klomifenem może być odpowiedzialna za
wzrost ryzyka wystąpienia wad u płodu.
·
Szacowany odsetek poronień po klomifenie nie
różni się od odsetka obserwowanego w grupie ciąż spontanicznych.
·
Zespół hiperstymulacji (o średnim nasileniu) zdarza
się rzadko, a o ciężkim nasileniu - wyjątkowo rzadko.
·
Stosowanie klomifenu nie dłużej niż 12 miesięcy
nie zwiększa ryzyka raka jajnika.
Gonadotropiny w indukcji jajeczkowania
Gonadotropiny stosowane w indukcji jajeczkowania to
:
·
gonadotropiny rekombinowane FSH i LH
·
wysokooczyszczone preparaty moczopochodne
zawierające FSH lub FSH i LH (hCG)
Zasadą stosowania gonadotropin w stymulacji
jajeczkowania powinno być podawanie takiej dawki, która przekroczy indywidualny
próg wrażliwości, ale tylko w takim stopniu, aby wyindukować rozwój jednego
pęcherzyka. Dawki progowej nie można ustalić na podstawie danych klinicznych i
indukcję musimy rozpoczynać od niskich dawek. Początkowa dawka powinna wynosić
37,5 – 50 IU FSH podawana przez 7 dni. Półokres trwania FSH wynosi 30 - 40
godzin. W ustroju dochodzi do kumulacji FSH. Przy podawaniu stałej dawki FSH
jego maksymalne stężenie osiągane jest w 5 dniu podawania. Oznacza to, że
osiągnięte wtedy stężenie FSH w surowicy krwi powinno być wystarczające do wprowadzenia
pęcherzyka w tor rozwoju zależny od gonadotropin.
Według
piśmiennictwa protokół z małymi wzrastającymi dawkami gonadotropin powinien być
protokołem preferowanym. Przy powtarzaniu w kolejnych cyklach stymulacji z
gonadotropinami można skorzystać z protokołu step down (dawki zmniejszające). W
pierwszym cyklu protokół step up można wykorzystać w celu określenia progu
wrażliwości jajnika na FSH, a w następnych cyklach, po nieudanym pierwszym
cyklu, protokół step down. Wtedy pierwsza dawka gonadotropin powinna być
większa o 25 - 37,5 IU FSH od dawki progowej i po osiągnięciu przez pęcherzyki
wymiarów powyżej 10 mm
dawkę należy zmniejszyć (krótszy czas stymulacji, odsetek powodzeń i ciąż
wielopłodowych podobny, jak przy protokole step up).
Stymulacja
owulacji gonadotropinami u kobiet jest skuteczna metodą przynoszącą dobre
wyniki leczenia niepłodności. Wymaga pewnego doświadczenia w jej stosowaniu,
ścisłego monitorowania i nie jest pozbawiona ryzyka powikłań.
Nadzór nad stymulacją jajeczkowania gonadotropinami oraz zalecane postępowanie:
Oceny przebiegu stymulacji należy dokonać po 7
dniach podawania FSH poprzez ultrasonograficzną ocenę wielkości i liczby
pęcherzyków oraz ewentualnie oznaczanie stężenia estradiolu.
Klinicznym wyrazem skuteczności stymulacji będzie
przekroczenie przez pęcherzyk wymiarów 10 mm, wzrost wymiarów pęcherzyka i wzrost
stężenia estradiolu w surowicy krwi.
Jeżeli:
1. W jajniku obecny jest dojrzały pęcherzyk (lub co
najwyżej 3 pęcherzyki) o wymiarach 18 – 20 mm, a stężenie estradiolu w surowicy krwi
150 - 250 pg/ml na każdy dojrzały pęcherzyk. Sposób postępowania: należy podać hCG w celu doprowadzenia do
owulacji. Owulacja wystąpi w 36 - 44 godzinie po podaniu hCG i między 24 a 32 godziną należy wykonać
inseminację lub zalecić odbycie stosunku.
2. W jajniku obecny jest pęcherzyk (lub 2-3 pęcherzyki),
którego wymiary przekroczyły 10
mm (wymiary 10 – 16 mm).
Sposób postępowania: należy utrzymać podawaną dawkę gonadotropin do czasu
uzyskania pełnej dojrzałości przez pęcherzyk. Wkroczenie pęcherzyka na tor
rozwoju zależny od gonadotropin oznacza, że wymiar pęcherzyka będzie zwiększał
się średnio 2 mm
na dobę, przy utrzymanej tej samej dawce gonadotropin.
3. W jajniku obecne są pęcherzyki o wymiarach poniżej 10 mm. Oznacza to, że
stosowana dawka jest poniżej progu wrażliwości pęcherzyków na gonadotropiny. Sposób postępowania:
·
Utrzymanie tej samej dawki przez kolejne 7 dni
·
Podwyższenie dawki nie więcej niż 25 – 37,5 IU
FSH
4. W jajniku obecne są liczne pęcherzyki, których wymiary
przekroczyły 10 mm
i rozwijają się one synchronicznie. Oznacza to, że stosowana dawka pobudziła
rozwój wielu pęcherzyków i znacznie przekroczyła próg wrażliwości pęcherzyków na
FSH. Sposób postępowania:
·
Zaprzestanie podawania gonadotropin, zakończenie
stymulacji – podanie leków o składzie antykoncepcyjnym.
· Kontynuacja stymulacji – podanie antagonisty
GnRH i skierowanie do ośrodka leczącego metodą pozaustrojowego zapłodnienia.
Wyniki leczenia:
Owulację udaje się wywołać u ponad 70% pacjentek, w tym u ponad 70%
pacjentek to cykle monoowulacyjne.
Szansa na zajście w ciążę w przeliczeniu na cykl wynosi 16%, natomiast
kumulacyjny odsetek ciąż po czterech cyklach wynosi 47%.
Około 10% ciąż to ciąże wielopłodowe.
Nie ma dowodów, aby łączne stosowanie agonistów GnRH i gonadotropin
poprawiało odsetki ciąż po stymulacji gonadotropinami. Stosowanie antagonistów
przy stymulacji jajeczkowania – brak dowodów o poprawie odsetka ciąż. Nie ma
dowodów, aby wspomaganie drugiej fazy cyklu progesteronem zwiększało
skuteczność leczenia.
Hiperprolaktynemia jako przyczyna zaburzeń jajeczkowania
U pacjentek z podwyższonym stężeniem prolaktyny powodującym wtórnie
zahamowanie wydzielania gonadotropin należy przywrócić wydzielanie LH i FSH
podając agonistów receptora dopaminergicznego D2. Zahamowanie wydzielania
prolaktyny powoduje przywrócenie jajeczkowania. W
indukcji jajeczkowania stosuje się preparaty:
·
bromergonu
·
cabergoliny
·
quinagolidu
Skuteczność indukcji jajeczkowania po podaniu agonistów receptora D2 w
tej grupie pacjentów sięga 90%. Przy braku odpowiedzi zaleca się dołączenie
klomifenu lub gonadotropin.
Przy stosowaniu agonistów receptora D2 często występują objawy uboczne ze
strony układu naczyniowego i pokarmowego. U pacjentek z makroprolaktinoma przed
próbami zachodzenia w ciążę zaleca się kilkumiesięczną terapię w celu
zmniejszenia objętości guza przysadki. Nie zaobserwowano aby guzy
mikroprolaktinoma zwiększaly swoją objętość w ciąży.
5. Niepłodność niewyjaśninego pochodzenia
Niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia rozpoznawana jest u pary, u której rutynowe badania (potwierdzenie owulacji, prawidłowe parametry nasienia, drożne jajowody, brak zmian w jamie macicy) nie wskazały na przyczynę braku ciąży. Nie ma żadnych innych powszechnie uznanych metod, które precyzowałyby przyczynę niepłodności i wnosiły informacje, jak należy leczyć niepłodność w tej grupie.
Potencjalnymi przyczynami niemożliwymi do zdiagnozowania w tej grupie par mogą być:
· zaburzenia dojrzewania pęcherzyka Graffa,
· ukryty czynnik męski,
· zaburzenie interakcji pomiędzy plemnikiem a komórką jajową,
· zaburzenia implantacji,
· czynniki immunologiczne.
Algorytm postępowania w niepłodności niewyjaśnionego pochodzenia:
Postępowanie
zależy od wieku pacjentki i czasu trwania niepłodności
W grupie wiekowej poniżej 30 roku życia i czasie trwania niepłodności do
2-3 lat
Oczekiwanie przez
kolejne 6 -12 miesięcy może spowodować samoistne pojawienie się ciąży u 1 – 2%
par. W związku z tym, po rozmowie z parą i przedstawieniu szans na spontaniczną
koncepcję, należy przyjąć postawę wyczekującą lub rozważyć stymulację owulacji
cytrynianem klomifenu do 6 cykli
·
Brak ciąży po
okresie kolejnych 6 miesięcy - zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych
w cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (max 6
cykli).
·
W grupie bez
ciąży stymulowanej klomifenem propozycja 3 – 4 maksymalnie 6 cykli
stymulowanych gonadotropinami w małych dawkach w protokole step up i
inseminacja domaciczna. Oczekiwany miesięczny wskaźnik ciąż 10 – 15% na cykl.
·
W grupie bez
ciąży po wykonanych inseminacjach leczenie metodą pozaustrojowego zapłodnienia.
W grupie wiekowej 30-35 lat
·
Oczekiwanie
i/lub stymulacja cytrynianem klomifenu nie są wskazane ze względu na bardzo
niską szansę na ciążę. Zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych w
cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (max 6 cykli).
·
W przypadku
braku ciąży po inseminacjach - leczenie metodą pozaustrojowego zapłodnienia
W grupie wiekowej 35-39 lat
·
Oczekiwanie
i/lub stymulacja cytrynianem klomifenu nie jest wskazane ze względu na bardzo
niską szansę na ciążę. Zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych w
cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (max 4 cykle).
Leczenie w programie
pozaustrojowego zapłodnienia:
·
W
grupie wiekowej powyżej 39 roku życia
·
W grupie par z wywiadem niepłodności powyżej 5 lat
Niepłodność trwająca
powyżej 5 lat jest złym czynnikiem prognostycznym do uzyskania ciąży poprzez
stymulację jajeczkowania i inseminację domaciczną, dlatego jej stosowanie w tej
grupie pacjentów nie jest zalecane jako standardowa procedura. Bez względu na wiek, jeżeli niepłodność
niewyjaśnionego pochodzenia trwa dłużej niż 5 lat zalecane postępowanie to
pozaustrojowe zapłodnienie i transfer zarodka.
W grupie par, w której partnerka ma małą rezerwę
jajnikową – leczenie w programie pozaustrojowego zapłodnienia. Jeżeli po
stymulacji jajników w tej grupie uzyskuje się małą liczbę złej jakości komórek jajowych
należy rozważyć dawstwo oocytów
po 3 nieudanych próbach leczenia metodą pozaustrojowego zapłodnienia.
Wykazano, że w grupie niepłodnych par z niepłodnością niewyjaśnioną
poprawy wskaźnika ciąż nie przynosi:
·
Suplementacja
gestagenami drugiej fazy cyklu
·
Stosowanie
agonistów dopaminergicznych
·
Leczenie
domniemanej endometriozy
6. Diagnostyka i leczenie endometriozy związanej z niepłodnością
Endometrioza wywołana jest obecnością ognisk
endometrium położonych poza jamą macicy. Ogniska endometriozy położone są
najczęściej na powierzchni otrzewnej miednicy mniejszej i jajnikach, rzadziej
na powierzchni jajowodów, w pochwie, drogach moczowych czy przewodzie
pokarmowym. Płodność kobiet, u których stwierdzono endometriozę jest mniejsza w
porównaniu do kobiet zdrowych, ale jej obecność nie wyklucza spontanicznego
zajścia w ciążę.
Czynnikami odpowiedzialnymi za zmniejszenie płodności
przy endometriozie są:
1.
Zrosty i nieprawidłowe stosunki anatomiczne miednicy
mniejszej
2.
Zaburzenia środowiska jamy otrzewnowej w następstwie
nieprawidłowej funkcji układu odpornościowego komórkowego i humoralnego
3. Zaburzenia endokrynnych powodujących nieprawidłowy
wzrost pęcherzyka Graffa, zaburzenie owulacji i funkcji ciałka żółtego
4.
Zmniejszenie szansy prawidłowego transportu plemników
do jajowodu i ich przeżycia w drogach rodnych
5.
Zaburzenie procesu zapłodnienia
6.
Zaburzenie rozwoju zarodków w okresie
przedimplantacyjnym
7. Zaburzenie prawidłowej funkcji endometrium i
procesu implantacji zarodka w jamie macicy
8. Zaburzenie czynności skurczowej macicy
Diagnostyka
- Objawy kliniczne
Bóle w dole brzucha, bolesne
miesiączkowanie, bolesne stosunki płciowe, niepłodność.
- Badanie ginekologiczne
Bolesne badanie ginekologiczne,
ograniczona ruchomość macicy, obecność zmian w przydatkach, zgrubienia i
nierówności w sklepieniach pochwy.
- Ultrasonografia
Jest pomocna w ocenie jajników i podejrzeniu obecności torbieli endometrialnych i określeniu ich wielkości. - Laparoskopia
W połączeniu z badaniem histopatologicznym laparoskopia jest metodą z wyboru w diagnostyce endometriozy zlokalizowanej w miednicy mniejszej. Pozwala również na określenie stopnia klinicznego zaawansowania choroby. Laparoskopia powinna być wykonywana jedynie u pacjentek z objawami klinicznymi lub podmiotowymi choroby. - Diagnostyka biochemiczna
Nie ma większego znaczenia z powodu
braku specyficznego markera biochemicznego endometriozy. U kobiet z
endometriozą mogą występować podwyższone stężenia Ca – 125 w surowicy krwi.
Leczenie
Chirurgiczne
U pacjentek z endometriozą w minimalnym i małym stopniu zaawansowania usunięcie ognisk endometriozy sprawia, że pojawia się jedna dodatkowa ciąża na 12 wykonanych zabiegów. Leczenie chirurgiczne endometriozy w średnim i ciężkim stopniu zaawansowania również wydaje się poprawiać płodność. W związku z tym należy rozważyć leczenie chirurgiczne endometriozy po dokładnej analizie wskazań i potencjalnych korzyści. Do leczenia chirurgicznego nie należy natomiast kwalifikować pacjentek z torbielami poniżej 3 cm, ponieważ zabieg zmniejsza rezerwę jajnikową nie zwiększając szansy na ciążę.
U pacjentek z endometriozą w minimalnym i małym stopniu zaawansowania usunięcie ognisk endometriozy sprawia, że pojawia się jedna dodatkowa ciąża na 12 wykonanych zabiegów. Leczenie chirurgiczne endometriozy w średnim i ciężkim stopniu zaawansowania również wydaje się poprawiać płodność. W związku z tym należy rozważyć leczenie chirurgiczne endometriozy po dokładnej analizie wskazań i potencjalnych korzyści. Do leczenia chirurgicznego nie należy natomiast kwalifikować pacjentek z torbielami poniżej 3 cm, ponieważ zabieg zmniejsza rezerwę jajnikową nie zwiększając szansy na ciążę.
Farmakologiczne
Nie ma wiarygodnych dowodów, że leczenie farmakologiczne endometriozy poprawia płodność. W kontrolowanych badaniach randomizowanych nie potwierdzono skuteczności leczenia endometriozy gestagenami, danazolem czy analogami Gn-RH w aspekcie poprawy płodności. W związku z tym u kobiet starających się o dziecko terapia ta nie powinna być stosowana.
Nie ma wiarygodnych dowodów, że leczenie farmakologiczne endometriozy poprawia płodność. W kontrolowanych badaniach randomizowanych nie potwierdzono skuteczności leczenia endometriozy gestagenami, danazolem czy analogami Gn-RH w aspekcie poprawy płodności. W związku z tym u kobiet starających się o dziecko terapia ta nie powinna być stosowana.
Metody
rozrodu wspomaganego medycznie
W leczeniu niepłodności z towarzyszącą
endometriozą w badaniach prospektywnych wykazano, że skutecznymi sposobami
leczenia poprawiającymi płodność są:
a)
Farmakologiczna stymulacja jajeczkowania i inseminacja domaciczna.
Wskazania:
· endometrioza
małego i średniego stopnia przed 35 rokiem życia
b) Pozaustrojowe zapłodnienie.
Wskazania:
·
endometrioza
małego i średniego stopnia po 35 roku życia
·
zaawansowana
endometrioza niezależnie od wieku
·
nieskuteczne
leczenie chirurgiczne i inseminacje domaciczne
· endometrioza
ze współistniejącymi innymi przyczynami niepłodności
· długoletnie
oczekiwanie na ciążę i obecność ognisk endometriozy
7. Rekomendacje postępowania przy azoospermii
Całkowity brak
plemników w nasieniu, określany jako azoospermia, pozwala stwierdzić, że badany
mężczyzna jest niepłodny. Diagnoza powinna być potwierdzona dwukrotnym badaniem
nasienia po odwirowaniu. Częstość występowania azoospermii oceniana jest na 5 –
9% wśród par, u których niepłodność jest spowodowana czynnikiem męskim. Brak
plemników w ejakulacie może być spowodowany:
1. niedrożnością dróg wyprowadzających plemniki
(azoospermia obstrukcyjna – ang. Obstructive Azoospermia – OA)
2. zaburzeniami w produkcji plemników (azoospermia
nieobstrukcyjna – ang. Non Obstructive Azoospermia – NOA).
Przeprowadzony
wywiad oraz badanie kliniczne często sugerują rodzaj azoospermii.
Azoospermia obstrukcyjna (OA)
Badanie
andrologiczne:
·
oba jądra o
prawidłowej wielkości,
·
zmieniona
konsystencja często powiększonego najądrza,
·
niekiedy udaje
się stwierdzić również brak nasieniowodów,
·
ejakulat ma
zazwyczaj małą objętość (poniżej 1,5 mililitra).
Wyniki badań
biochemicznych:
·
pH płynu
nasiennego jest kwaśne
·
stężenie
fruktozy i karnityny w płynie nasiennym obniżone lub bliskie zeru (badania nie
są obowiązkowe).
Oznacznia
hormonalne:
·
stężenie FSH w
surowicy krwi u mężczyzn z OA najczęściej jest prawidłowe i koreluje z
obecnością prawidłowej spermatogenezy.
Azoospermia nieobstrukcyjna
(NOA)
Badanie andrologiczne
- brak objawów obstrukcji w badaniu palpacyjnym i/lub ultrasonograficznym (najądrza i nasieniowody prawidłowe),
- jądra prawidłowej wielkości lub pomniejszone.
- prawidłowe pH,
- prawidłowe stężenie fruktozy i karnityny (badania nie są obowiązkowe).
- stężenie FSH w surowicy krwi może być podwyższone lub prawidłowe,
- stężenie testosteronu może być niższe od prawidłowego u pacjentów ze znaczną hipoplazją jąder
Najlepszym
czynnikiem prognostycznym dla obecności plemników w jądrach lub w najądrzach
jest stężenie FSH w surowicy.
U pacjentów z FSH
> 15 mIU/ml szansa na obecność plemników w pobranym materiale wynosi <
20%.
U pacjentów z FSH
> 25 mIU/ml szansa na obecność plemników jest bliska zeru. Dodatkowym
czynnikiem prognostycznym jest objętość jąder, która wykazuje ujemną korelację
ze stężeniem FSH w surowicy. Inne czynniki prognostyczne takie jak: stężenie inhibiny
B, hormonu antymullerowskiego (AMH), ocena unaczynienia tkanki jądra za pomocą
kolorowego Dopplera, ocena mutacji w AZF nie mają w obecnej chwili na tyle
znaczącej przewagi nad pomiarem stężenia FSH, aby wprowadzić je do codziennej
praktyki.
Sposoby uzyskania plemników z jąder
Pobranie plemników
z jąder drogą chirurgiczną (TESE) może być zastąpione uzyskiwaniem plemników
drogą przezskórnej punkcji igłowej (PESA). Według danych z bazy Cochrane żadna
z metod pobierania plemników od mężczyzn z azoospermią nie jest skuteczniejsza
od innych.
Metody alternatywne dla zastosowania plemników pobranych z jąder
Chirurgiczne
usunięcie objawowych żylaków powrózka nasiennego, które towarzyszą azoospermii
może przynieść poprawę w szczególnych przypadkach. Mikroiniekcja przy użyciu
spermatyd odnalezionych w ejakulacie lub w tkance pobranej z jądra są metodami
kontrowersyjnymi i nie powinny być obecnie stosowane w codziennej praktyce.
Biopsja jąder / najądrzy nie powinna być wykonywana, gdy:
1.Są
obecne pojedyncze plemniki w ejakulacie.
Nawet pojedyńcze
plemniki w ejakulacie dają szansę na uzyskanie ciąży metodą ICSI bez pobierania
plemników z jąder lub z najądrzy. Zabieg biopsji jest niepotrzebnym ryzykiem
dla pacjenta.
2.Postawiono diagnozę hypogonadyzmu hypogonadotropowego
Mężczyźni z
rozpoznanym hypogonadyzmem hypogonandotropowym powinni być zakwalifikowani do
leczenia preparatami FSH i LH, co w większości przypadków inicjuje prawidłową
spermatogenezę lub daje szansę na wykorzystanie do rozrodu wspomaganego
plemników z ejakulatu.
3.Występuje ejakulacja wsteczna
Po nieskutecznym
leczeniu farmakologicznym do rozrodu wspomaganego powinny być zastosowane
plemniki pobrane z moczu
4. Jeżeli nie ma możliwości zamrożenia pobranych plemników
Pobrany materiał
powinien być oceniony i zamrożony celem wykorzystania do ICSI. Zabieg
„diagnostyczny” bez możliwości mrożenia plemników niepotrzebnie naraża
mężczyznę na ryzyko kolejnego zabiegu tuż przed ICSI.
Rekomendacje
Postępowaniem z wyboru u większości pacjentów z azospermią jest metoda
mikroniekcji plemników pobranych z jąder lub z najądrzy.
Przed zabiegiem pobrania plemników z jąder/najądrzy istotne jest określenie
szansy na obecność plemników w pobranym materiale. Stężenie FSH w surowicy krwi
oraz objętość jąder mają najwyższą wartość predykcyjną. Pomimo pozytywnych czynników
predykcyjnych zabieg ten może zakończyć się wynikiem negatywnym (brak
plemników). W związku z tym standardem postępowania jest mrożenie plemników
pozyskanych podczas biopsji diagnostycznej w celu ich późniejszego zastosowania
do metody pozaustrojowego zapłodnienia z mikroiniekcją plemnika do komórki
jajowej (IVF-ICSI).
Mikroiniekcja przy zastosowaniu plemników pobranych z jąder jest
zabiegiem dającym szansę na ciążę. Przed przystąpieniem do zabiegu konieczne
jest wykonanie badań genetycznych (kariotyp, mutacje CFTR). Analiza AZF powinna
być zaproponowana jako diagnostyka dodatkowa.
W przypadku braku plemników w jądrach lub najądrzach niepłodne pary powinny mieć przedstawioną propozycję inseminacji nasieniem dawcy.
W przypadku braku plemników w jądrach lub najądrzach niepłodne pary powinny mieć przedstawioną propozycję inseminacji nasieniem dawcy.
8. Postępowanie operacyjne w leczeniu niepłodności
1. Czynnik jajowodowy
Ocenia się, że czynnik jajowodowy jest w około 14% przyczyną zmniejszenia
płodności u kobiet, z czego niedrożność bliższego odcinka jajowodu stwierdza
się w 10–25%. Termin „czynnik jajowodowy” obejmuje zarówno niedrożność
jajowodów jak i zrosty miednicy mniejszej spowodowane przebytymi infekcjami,
endometriozą lub powstałymi po poprzednich operacjach. Podstawowymi metodami
oceny stanu jajowodów jest histerosalpingografia i laparoskopia. Porównanie HSG
i laparoskopii w ocenie stanu jajowodów wykazało zarówno większą czułość, jak i
specyficzność metody endoskopowej oraz jej korzystniejszy wpływ na uzyskiwane
wyniki leczenia niepłodności. Niewątpliwą zaletą postępowania operacyjnego w
wybranej, niewielkiej grupie pacjentek jest możliwość jednoczesnej korekty
istniejącej patologii jajowodów. Stopień uszkodzenia jajowodów w znacznym
stopniu wpływa na wyniki leczenia. Akceptowalne rezultaty można uzyskać u
młodych pacjentek z błoniastymi zrostami lub niewielkimi zmianami morfologii
jajowodów (po wykluczeniu czynnika męskiego). Po leczeniu operacyjnym
zmienionych chorobowo jajowodów wzrasta ryzyko ciąży pozamacicznej. Wybór
odpowiedniej terapii powinien być więc dokonany po indywidualnej ocenie wszystkich
czynników oraz angażować leczoną parę w proces decyzyjny. Rozsądne jest
rozważenie zakwalifikowania pary do programu zapłodnienia pozaustrojowego w
przypadku braku ciąży po 12 do 18 miesięcy od przeprowadzonej plastyki
jajowodów.
Kontrowersje budzi wybór metody
leczenia ciąży pozamacicznej w odniesieniu do późniejszej płodności. Pacjentki
z nagłym, obfitym krwawieniem do jamy brzusznej często wymagają usunięcia
jajowodu (rzadziej salpingotomii) na drodze laparotomii. U pacjentek hemodynamicznie
stabilnych, z niepękniętą ciążą pozamaciczną, można rozważyć laparoskopową
salpingotomię. Wycięcie jajowodu z jajem płodowym skutecznie leczy ciążę
ektopową, lecz całkowicie eliminuje możliwość uzyskania ciąży po stronie tego
jajowodu. Oszczędzające techniki endoskopowe wiążą się z późniejszą drożnością
leczonego jajowodu w 85% przypadków oraz 70 – procentowym odsetkiem
uzyskiwanych ciąż. W 80% były to ciąże wewnątrzmaciczne, a w 20% ponownie
ektopowe.
Rekomendacje:
U
pacjentek niepłodnych w starszym wieku z patologią proksymalnego i/lub
dystalnego odcinka jajowodów - program zapłodnienia pozaustrojowego
postępowaniem z wyboru.
Wraz
z rozwojem programów IVF leczenie rekonstrukcyjne jajowodów w znacznym stopniu
traci na znaczeniu, szczególnie u kobiet ze złymi czynnikami rokowniczymi.
Decyzja o leczeniu rekonstrukcyjnym jajowodów powinna być uzależniona od
stopienia zniszczenia jajowodów, jak i masywności zrostów w miednicy. Jednakże
ryzyko ciąży ektopowej po operacji rekonstrukcyjnej jest znaczne i wynosi 8% -
23%.
Wyniki
badań randomizowanych wykazują, że stosowanie hydrotubacji po leczeniu
rekonstrukcyjnym jajowodów nie poprawia szans na uzyskanie ciąż u tych
pacjentek i z tego względu nie jest rekomendowane.
Obecność
wodniaka jajowodu w znaczny sposób zmniejsza szansę na uzyskanie ciąży nawet,
jeżeli zmiana występuje jednostronnie. Salpingoneostomia jest jedną z możliwych
technik postępowania operacyjnego, jednakże obecność takich cech klinicznych
jak wielkość wodniaka powyżej 25
mm, pogubienie ściany jajowodu, brak widocznych strzępek
lub lite zrosty okołoprzydatkowe są złymi czynnikami prognostycznymi szansy
uzyskania ciąży po salpingoneostomii.
Usunięcie
wodniaka/wodniaków jajowodu uznawane jest obecnie za postępowanie z wyboru,
ponieważ zwiększa ono dwukrotnie szanse na uzyskanie ciąży zarówno bez IVF
(przy zmianie jednostronnej), jak i po zastosowaniu programu zapłodnienia
pozaustrojowego.
U
pacjentek z trudnymi warunkami anatomicznymi w miednicy mniejszej,
uniemożliwiającymi usunięcie zmienionego w wodniak jajowodu, zamknięcie jego
ujścia bliższego jest równie efektywne w poprawie wyników IVF, jak
salpingektomia.
Laparoskopowa
salpingotomia jest wskazana u pacjentek z niepękniętą ciążą pozamaciczną, nie
większą niż 5 cm
średnicy. Całkowite usunięcie jajowodu może być konieczne w przypadku
występowania wcześniejszej patologii jajowodów oraz znanych czynników ryzyka
predysponujących do ciąży ektopowej.
2. Czynnik maciczny
A. Mięśniaki macicy
Mięśniaki macicy występują u 20% - 50% kobiet w
wieku rozrodczym. Do niedawna uważało się, że tylko mięśniaki podśluzówkowe
mogą mieć znaczenie w procesie rozrodczym i zalecano ich usuwanie. Powinno zaś
unikać się rutynowego usuwania mięśniaków podsurowicówkowych jak i
śródściennych. Współistnienie innych przyczyn niepłodności i czas jej trwania są
czynnikami źle prognozującymi podczas, gdy wielkość, ilość i miejsce
usytuowania mięśniaków nie wpłynęła znacząco na ilość uzyskiwanych ciąż po
myomektomii. Wpływ mięśniaków, które nie deformują jamy macicy na płodność nie
jest jednoznacznie określony. Powszechnie uważa się jednak, że mięśniaki
śródścienne przekraczające 4 cm
mają negatywny wpływ na płodność. Ze względu na opisywane przypadki pęknięcia
ciężarnej macicy po laparoskopowej myomektomii należy w celu utrzymania
hemostazy stosować szwy zamiast elektrokoagulacji. Nie ma zaleceń co do czasu,
jaki powinien upłynąć od usunięcia mięśniaka do planowanej koncepcji. Nie
oceniano również wystarczająco starannie wpływu myomektomii na ryzyko
poronienia.
Rekomendacje:
Myomektomia
uznawana jest za procedurę względnie bezpieczną, jednakże odsetek zrostów
pooperacyjnych jest znaczny. Z tego względu w celu zachowania płodności zaleca
się staranną technikę operacyjną oraz stosowanie czynników przeciwzrostowych.
Nie
wykazano także różnic w zakresie odsetka uzyskiwanych ciąż pomiędzy myomektomią
brzuszną i laparoskopową, aczkolwiek po laparotomiach obserwowano zwiększoną
częstość niskich wartości hemoglobiny oraz wzrostu temperatury w przebiegu
pooperacyjnym, jak również dłuższy okres hospitalizacji.
Mięśniaki
podśluzówkowe zniekształcające i wpuklające się do jamy macicy przynajmniej w
50% ich objętości powinny być usuwane na drodze histeroskopii.
W
celu zapobiegania wtórnym zrostom zaleca się podawanie estrogenów przez okres
co najmniej 4 tygodnie, z rozważeniem wtórnej histeroskopii diagnostycznej.
Myomektomia
z następową stymulacją jajeczkowania połączoną z IUI są rekomendowanymi opcjami
terapeutycznymi dla kobiet z mięśniakami macicy i nieznanej innej przyczynie
niepłodności, zwłaszcza w przypadku, gdy mięśniaki są duże, podśluzówkowe oraz
zniekształcające jamę macicy. Natomiast w uzasadnionych przypadkach zalecane
jest również usuwanie mięśniaków śródściennych.
Wyniki
IVF/ICSI u pacjentek z mięśniakami śródściennymi i podsurowicówkowymi < 4cm
niedeformującymi są porównywalne ze zdrową grupą kontrolną i w związku z tym
nie należy rutynowo operować takich mięśniaków.
B. Przegrody macicy
Przegroda macicy jest wrodzoną anomalią żeńskich
narządów rodnych. Częstość jej występowania u niepłodnych kobiet (2% - 3%) nie
różni się w porównaniu do reszty populacji. Natomiast jest częściej stwierdzana
u pacjentek z nawracającymi poronieniami oraz z przebytymi porodami
przedwczesnymi.
Rekomendacje:
Histeroskopowe
usunięcie przegrody zaleca się, jeżeli wcięcie w dnie przekracza 10 mm.
Po
zastosowanym leczeniu chirurgicznym, jako profilaktyka przeciwzrostowa,
wskazana jest estrogenizacja pacjentki przez okres 4 – 6 tygodni z ewentualną
wtórną kontrolą histeroskopową. Jedyną metodą rekomendowaną do usunięcia
przegrody jest metoda endoskopowa. Wykonanie histeroskopowej resekcji przegrody
macicy jest bezwzględnie zalecane u kobiet z nawracającymi poronieniami.
C. Zrosty wewnątrzmaciczne
Zrosty wewnątrzmaciczne występują rzadko i są
zazwyczaj wynikiem przebytych łyżeczkowań macicy lub operacji. Płaszczyznowe
zrosty ograniczające powierzchnię jamy macicy są zazwyczaj związane z rzadkimi
miesiączkami lub wtórnym ich brakiem, natomiast zrosty błoniaste nie dają
żadnych objawów klinicznych. Wykazano, że histeroskopowe usunięcie zrostów
przywróciło prawidłowy cykl miesiączkowania u 81% niepłodnych kobiet, 63%
zaszło w ciążę, a 37% urodziło żywe dzieci.
Rekomendacje:
§ Zaleca
się, aby kobietom ze zrostami wewnątrzmacicznymi oraz zaburzeniami
miesiączkowania zaproponować histeroskopowe usunięcie zrostów, ponieważ
postępowanie takie poprawia szanse na uzyskanie ciąży oraz urodzenie dziecka.
Po usunięciu masywnych zrostów wewnątrzmacicznych rekomendowane jest włączenie
profilaktycznego postępowania przeciwzrostowego.
Endometrioza
A. Endometrioza
otrzewnowa
Leczenie farmakologiczne endometriozy nie poprawia
płodności. Liczne randomizowane badania wykazały, że zastosowanie gestagenów,
danazolu lub analogów GnRH jest nieefektywne w leczeniu niepłodności
skojarzonej z endometriozą I i II stopnia. Metaanaliza przeprowadzona dla
potrzeb Cochrane Database, porównująca skuteczność leczenia hormonalnego endometriozy
w stopniu I/II, w aspekcie poprawienia płodności w stosunku do placebo lub
postawy wyczekującej ostatecznie nie wykazała różnic w szansie na uzyskanie
ciąży pomiędzy grupami. Powszechnie używane leki hamujące czynność jajników
wywołują wiele działań ubocznych, jak zwiększenie masy ciała, uderzenia gorąca
czy spadek gęstości kości. Badania randomizowane jak i metaanaliza (Cochrane
Review) wykazały, że w I/II stopniu endometriozy laparoskopowe usunięcie ognisk
endometriozy oraz ewentualnych zrostów w niewielkim, ale istotnym statystycznie
zakresie poprawia płodność, zwiększając odsetek ciąż oraz żywych urodzeń. Jak
wynika z analizy, na każde 12 pacjentek, u których wykona się tego typu
operację, uzyska się jedną dodatkową ciążę, w porównaniu do grupy, w której nie
zastosuje się żadnego leczenia. Wykazano, że zastosowana metoda ablacji czy
resekcji nie ma wpływu na uzyskiwane wyniki leczenia. Korzyści leczenia
operacyjnego powinny być jednak zrównoważone przez ryzyko związane ze
znieczuleniem ogólnym jak i powikłaniami pooperacyjnymi w tym powstaniem
zrostów wewnątrzotrzewnowych. W przypadku zaawansowanej endometriozy (III i IV
stopnia) zmienione warunki anatomiczne, rozległe zrosty, unieruchomione,
zniszczone, niedrożne jajowody stanowią oczywistą przyczynę obniżenia płodności
na drodze zaburzenia uwalniania komórki jajowej, jej wychwytu przez strzępki
jajowodu i transportu. Wyniki badań sugerują, że u kobiet z III/IV stopniem
endometriozy i brakiem innych znanych przyczyn niepłodności wskazane jest zastosowanie
leczenia operacyjnego, które ma zdecydowanie korzystny efekt w zakresie poprawy
płodności. Porównując efekty terapeutyczne w zakresie uzyskiwanych ciąż u
kobiet z endometriozą III/IV stopnia wykazano, że wyłączne postępowanie
operacyjne jest mniej korzystne niż IVF (odsetek ciąż - 24% w ciągu 9 miesięcy
wobec 70% po dwóch cyklach IVF). Przy wyborze postępowania terapeutycznego u
kobiet z endometriozą należy wziąć pod uwagę wiele czynników takich jak: wiek
pacjentki, czas trwania niepłodności, zaawansowanie endometriozy, obecność
dolegliwości bólowych. Podczas laparoskopii zaleca się dokładne usunięcie
wszystkich widocznych ognisk endometriozy.
Rekomendacje:
Rekomendacje:
· Hormonalna supresja funkcji jajników jako jedyna
forma leczenia nie poprawia płodności i w przypadku endometriozy I/II stopnia
nie jest zalecana.
· Pacjentki z niepłodnością i współistniejącą
endometriozą I/II stopnia powinny być poddane laparoskopowemu leczeniu
operacyjnemu polegającemu na elektro- lub laseroablacji czy też wycięciu ognisk
endometriozy oraz uwolnieniu zrostów, ponieważ takie postępowanie zwiększa
szanse na uzyskanie ciąży.
· U młodszych pacjentek z I/II stopniem
endometriozy i współistniejącą niepłodnością rekomendowanym postępowaniem po
laparoskopii jest stymulacja jajeczkowania i inseminacje domaciczne, natomiast
u kobiet po 35 roku życia zalecana jest indukcja owulacji połączona z
inseminacjami domacicznymi lub program IVF-ET.
· U kobiet z III/IV stopniem endometriozy w
większości przypadków wskazane jest leczenie operacyjne polegające na usunięciu
widocznych ognisk endometriozy oraz przywróceniu prawidłowych warunków
anatomicznych. Pacjentki ze znacznie zaawansowaną endometriozą, które nie
zaszły w ciążę po operacji oraz pacjentki po 35 roku życia powinny być leczone
z zastosowaniem programu zapłodnienia pozaustrojowego.
· Nie ma uzasadnienia powtórne operowanie
pacjentki przed planowanym programem zapłodnienia pozaustrojowego
· Skuteczność pooperacyjnego leczenia
farmakologicznego z zastosowaniem danazolu, gestagenów i analogów GnRH nie
została udowodniona i nie jest zalecana, ze względu na opóźnienie wdrożenia
innych metod leczenia niepłodności oraz utratę czasu reprodukcyjnego.
B. Torbiele endometrialne
Torbiele endometrialne jajników stanowią jedną z
form endometriozy i w zależności od wielkości mogą mieć wpływ na efekty
leczenia niepłodności. Wykazano, że u kobiet leczonych w programie IVF,
obecność torbieli endometrialnych (o średnicy powyżej 3-4 cm) w jajnikach związana
była z koniecznością zastosowania wyższych dawek gonadotropin i mniejszą liczbą
uzyskiwanych oocytów. Udowodniono, że laparoskopowe usunięcie torbieli
endometrialnej jajnika o średnicy większej niż 3-4 cm w sposób znaczący (67% do
24%) poprawia odsetek uzyskiwanych ciąż w porównaniu do fenestracji i
następowej koagulacji torebki. Usunięcie torbieli endometrialnych korzystnie
zmienia warunki do wykonania punkcji pęcherzyków oraz poprawia odpowiedź na
stymulację. Warunkiem skuteczności leczenia jest doszczętne zniszczenie torebki
torbieli ponieważ wykazano, że laparoskopowe usunięcie ściany zmiany daje
pięciokrotnie większą szansę na zajście w ciążę. Nie należy jednak zapominać o
potencjalnym ryzyku uszkodzenia gonady podczas wykonywania tego typu operacji.
Rekomendacje:
§ Usuwanie
małych torbieli endometrialnych (< 3 cm) przed planowanym IVF nie poprawia wyników
leczenia i z tego względu nie jest zalecane.
§ Kobiety
z torbielami endometrialnymi jajników (o średnicy > niż 3-4 cm) powinny być poddane
laparoskopowemu ich usunięciu, ponieważ postępowanie takie zwiększa szanse na
uzyskanie ciąży samoistnej i po IUI, jak również poprawia wyniki IVF.
Zespół policystycznych jajników (PCOS)
Operacyjne leczenie pacjentek z
opornym na stymulację cytrynianem klomifenu PCOS, polegające na
elektrokauteryzacji, laserowym drillingu lub częściowej klinowej resekcji
jajników, skutecznie wywołuje jajeczkowanie, przez co zmniejsza ryzyko ciąży
wielopłodowej, obniża oporność na standardowe leki do stymulacji jajeczkowania
oraz poprawia odpowiedź na kontrolowaną stymulację jajników (COH) przed IVF.
Przegląd kontrolowanych badań
randomizowanych nie wykazał znaczących różnic pomiędzy laparoskopową
elektrokauteryzacją a stymulacją gonadotropinami w odsetku uzyskiwanych ciąż
jak i odsetku poronień u opornych na klomifen pacjentek z PCOS. Ponadto odsetek
ciąż wielopłodowych był znacząco niższy u kobiet, które zaszły w ciążę po
kauteryzacji jajników. W dostępnych badaniach nie wykazano przewagi
laparoskopowego leczenia zespołu policystycznych jajników nad postępowaniem
farmakologicznym u kobiet ze znaczną otyłością (BMI >35), znacznym
hiperandrogenizmem i długim czasem trwania niepłodności (> 3 lat). Ponadto
stwierdzono, że u chorych z insulinoopornością leczenie operacyjne w porównaniu
do terapii metforminą jest mniej skuteczne w zakresie odsetka uzyskanych ciąż (13,4% wobec 18,6%) i żywo urodzonych płodów
(64,5% wobec 82,1%).
Wśród opisanych technik
laparoskopowego leczenia PCOS nie wykazano przewagi jednej z nich nad innymi. W
retrospektywnej pracy stwierdzono, że trzy nakłucia na jajnik są wystarczające
w celu uzyskania efektu terapeutycznego. Rozsądny jednak wydaje się ostrożny
dobór wskazań do leczenia operacyjnego i oszczędzające postępowanie z jajnikami
ze względu na potwierdzone ryzyko powstawania zrostów pooperacyjnych, jak
również przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników (POF) związanych z
działaniem operacyjnym na jajnikach.
Rekomendacje:
·
Laparoskopowe leczenie zespołu policystycznych
jajników (PCOS) powinno być stosowane u kobiet, które nie odpowiadają na
stymulację jajeczkowania klomifenem.
9. Inseminacja domaciczna (ID)
Inseminacja domaciczna (IUI) jest
uznaną metodą leczenia niepłodności. Wyróżniamy inseminację nasieniem
męża/partnera oraz inseminację nasieniem dawcy.
W zależności od miejsca podania
nasienia inseminacja może być:
·
inseminacja doszyjkową (ICI; intracervical insemination),
·
inseminacją
domaciczną (IUI; intrauterine insemination),
·
inseminacją
dojajowodową (Fallopian Sperm Persfusion).
Spośród wyżej wymienionych najczęściej stosowana
jest inseminacja domaciczna.
Kwalifikacja do inseminacji domacicznej
Oprócz podstawowego badania ginekologicznego przed
przystąpieniem do inseminacji domacicznej należy:
- Przeprowadzić wywiad obejmujący oboje pacjentów ze szczególnym uwzględnieniem czynników mogących mieć wpływ na rokowania, co do powodzenia zabiegu.
- Uzyskać pisemną zgoda obojga partnerów.
- Przeprowadzić badanie ginekologiczne, (prawidłowy wynik badania cytologicznego nie starszy niż 12 miesięcy, prawidłowe pH pochwy, posiewy w przypadku prawidłowego pH nie są wskazane).
- Przeprowadzić badanie nasienia a w przypadku nieprawidłowości ewentualne badania dodatkowe według wskazań.
- Wykonać USG narządu rodnego z oceną liczby pęcherzyków antralnych.
- Wykonać badania hormonalne u pacjentek wymagających dodatkowej oceny rezerwy jajnikowej.
Badania serologiczne u obojga partnerów powinny być
nie starsze niż 6 miesięcy:
1. HCV
2. HbS-Ag
3. HIV
4. WR
Wskazania
Wskazania do inseminacji obejmują:
czynnik męski,
endometriozę
I/II stopnia;
niepłodność o
niewyjaśnionej przyczynie,
zaburzenia
ejakulacji.
Czynnik męski
Warunkiem zakwalifikowania pary do inseminacji
domacicznej jest możliwość uzyskania po przygotowaniu nasienia, co najmniej 1 mln
plemników o ruchu prawidłowym. Przy wykonywaniu inseminacji, kiedy liczba
plemnikow jest mniejsza niż 1 mln, odsetek ciąż wynosi poniżej 1% na cykl.
Można również za graniczną wartość kwalifikującą do IUI przyjąć 5 mln/ml
wszystkich ruchomych plemników. Zastosowanie do oceny parametru morfologii
nasienia, w przypadku kwalifikacji do inseminacji domacicznej, budzi kontrowersje.
Wykazano, że morfologia nasienia nie koreluje z szansą na ciąże również w
przypadku inseminacji. Wartością graniczną jest tu 4% prawidłowych plemników wg
kryteriów Krugera. W sytuacjach wątpliwych pomocnym badaniem może być analiza
integralności chromatyny plemnikowej (SCSA).
Niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia
W parach z niepłodnością niewyjaśnionego
pochodzenia zastosowanie inseminacji domacicznej ma podstawy czysto empiryczne.
Odsetek uzyskiwanych ciąż sięga od 6% w cyklach spontanicznych do 12-18% w
cyklach stymulowanych (klomifen/gonadotropiny). Według bazy Cochrane
inseminacja domaciczna ze stymulacją owulacji zwiększa prawdopodobieństwo
urodzenia żywego dziecka u par z niewyjaśnianą
niepłodnością.
Zaburzenia ejakulacji
Do zaburzeń ejakulacji dochodzi u pacjentów ze
spodziectwem, zaburzeniami neurologicznymi, wstecznej ejakulacji, zaburzeniami
psychologicznymi. U tych pacjentów inseminacja domaciczna powinna być
zaproponowana jako metoda z wyboru wraz z leczeniem przyczynowym lub po niepowodzeniach
wcześniejszej terapii. U pacjentów z ejakulacją wsteczną można uzyskać plemniki
z osadu moczu po jego odwirowaniu. Zazwyczaj jednak słabe parametry ruchu
pozwalają na wykorzystanie ich tylko do zapłodnienia pozaustrojowego. U
pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego nasienie może być otrzymane poprzez
wibrostymulację prącia (PVS; penile vibrostimulation) lub przezodbytniczą
elektro-stymulację (EEJ; Electroejaculation).
Stymulacja owulacji
Brak jest dostatecznych dowodów, przemawiających za
stymulacją owulacji w parach z izolowanym czynnikiem męskim. Okazuje się, że
stymulacja nie poprawia efektywności leczenia a zwiększa odsetek ciąż
wielopłodowych. Inseminacje w cyklu spontanicznym należy rozważyć, jeżeli
·
Pacjentka jest
młoda i prawidłowo owuluje
·
Czynnik męski
występuje izolowanie
·
Stymulacja
będzie wiązała się z dużym ryzykiem ciąży wielopłodowej
Stymulacja owulacji przed IUI zwiększa szansę na
ciążę i jest zalecana jeżeli:
·
występują zaburzenia
owulacji
·
wiek kobiety jest
> 35 roku życia
·
poprzednie próby
IUI były nieudane
·
nie
stwierdzono występowania czynnika ograniczającego płodność
·
rozpoznano
endometriozę I i II stopnia
Leki
stosowane w stymulacji owulacji:
Klomifen
Gonadotropiny
Wskazania do stosowania cytrynianu klomifenu przed inseminacją domaciczną:
·
wiek < 37
roku życia
·
I – III próba
IUI
Wskazania
do zastosowania gonadotropin (rFSH lub hMG) przed inseminacją domaciczną:
1. Brak reakcji na cytrynian klomifenu lub silne
efekty antyestrogenne klomifenu
2. Wiek > 37 roku życia
3. III – IV próba IUI
Cele
stymulacji owulacji przed IUI
Doprowadzenie do rozwoju 2-3 pęcherzyków o średnicy
powyżej 17 mm
Uzyskanie grubości endometrium > 9 mm (endometrium < 7,5 mm zmniejsza szanse na
ciążę).
Nie udowodniono, żeby pomiar estradiolu w czasie stymulacji pomagał na podejmowanie decyzji zwiększających szansę powodzenia zabiegu. Przy stymulacji dużej liczby pęcherzyków należy odstąpić od zabiegu lub przed zabiegiem należy wykonać punkcję nadliczbowych pęcherzyków i odaspirować płyn wraz z nadliczbowymi komórkami jajowymi. Można także u tych par przejść do programu pozaustrojowego zapłodnienia. Stymulacja gonadotropinami stwarza większą szansę na ciążę.
Podejmując decyzję o wyborze strategii postępowania
należy mieć na uwadze sytuacje kliniczną, potencjalne ryzyko ciąży
wielopłodowej, koszty stymulacji owulacji oraz możliwości zastosowania metod
alternatywnych, jeżeli uzyska się zbyt dużą liczbę pęcherzyków.
Sposób dawkowania leków i zasady stymulacji zostały
omówione w rekomendacjach dotyczących stymulacji monoowulacji.
Inseminacja domaciczna jest skuteczna w grupie par spełniających następujące kryteria:
·
Wiek kobiety
< 30 roku życia
·
Cykl
stymulowany (gonadotropiny)
·
Dwa pęcherzyki
> 17 mm
·
Endometrium
> 9 mm
·
Plemniki A+B
> 5 mln/ml
·
„Miękki”
cewnik inseminacyjny
Określenie czasu owulacji
Na powodzenie zabiegu ma wpływ czas jego wykonania.
Owulacja zachodzi od 36 - 44 godzin od piku wystąpienia LH w surowicy. Komórka
jajowa zdolna jest do zapłodnienia tylko kilka godzin po owulacji. Plemniki
żyją w drogach rodnych kobiety nawet do 80 godzin. Najlepsze warunki uzyskuje
się, gdy inseminację przeprowadza się w czasie okołoowulacyjnym.
Metody
określające czas owulacji:
· Test
owulacyjny - Inseminacja 24 - 48h po pojawieniu się LH w moczu. Strategia ta
pozwala na zmniejszenie wizyt zwłaszcza, gdy przeprowadzamy inseminacje w cyklu
spontanicznym.
· Pomiar LH w
surowicy - Inseminacja 24 - 48 h. Pulsy wydzielania LH występują co 90 minut, co
determinuje konieczność częstego powtarzania oznaczenia; związane jest z dodatkową
niedogodnością dla pacjentek.
Podanie hCG lub analogu GnRH w małej
dawce - Inseminacja 24 - 36 h od iniekcji.
Nie wykazano wyższości żadnej z powyższych
strategii w wyznaczaniu daty i godziny inseminacji.
Pracownia andrologiczna – przygotowanie
nasienia do insemniacji.
Nasienie pobierane jest metodą masturbacji po 3 - 5-dniowej
abstynencji seksualnej do sterylnego pojemnika, najlepiej tuż po opróżnieniu
pęcherza moczowego. Oddane nasienie po upłynnieniu (30-60 min) badane jest
zgodnie ze standardami WHO.
Procedura laboratoryjna przygotowania nasienia ma
na celu:
· oddzielnie
plemników od plazmy nasienia
· usunięcie z
powierzchni plemników substancji hamujących ich zdolność do zapłodnienia
· dokonanie
kapacytacji
· wyselekcjonowanie
plemników o prawidłowej budowie i ruchu
· usunięcie z
nasienia bakterii i wirusów
Obecnie najczęściej stosowane techniki przygotowania nasienia to:
· płukanie
nasienia
· metoda
migracji wstępującej – „swim up”
· separacja
plemników na nieciągłym gradiencie podłoża – density
gradient centrifugation (DGC)
Sprzęt niezbędny do przygotowania nasienia:
·
mikroskop
·
szkiełka do
analizy nasienia
·
komora do
liczenia plemników
·
wirówka
· sterylne
pipety Pasteura, jałowe probówki 10-15 ml, rękawiczki, cieplarka/łaźnia wodna
(37˚C), strzykawki 1 ml.
Podanie natywnego (świeżego) nasienia bezpośrednio do macicy należy uznać za błąd, ponieważ:
· Nasienie
powoduje silną miejscową reakcję macicy, bo płyn nasienny zawiera znaczne
ilości prostaglandyn, komórek immunokompetentnych oraz przeciwciał.
· Stwarza ryzyko
zakażenia.
· Nie wykazano,
żeby substancje takie jak: pentoksyfilina, progesteron, tauryna, kwas
hialuronowy, pomimo zachęcających badań in vitro, zwiększały prawdopodobieństwo
ciąży po inseminacji domacicznej. Ich stosowanie przy przygotowywaniu nasienia
do inseminacji nie jest zalecane.
Techniki
przygotowania nasienia
Płukanie nasienia
Metoda ta jest najprostszą techniką przygotowania
nasienia. Płukanie nasienia przeprowadza się poprzez dodanie 3-10 ml podłoża do
nasienia (najczęściej w proporcji 3:1). Probówkę taką wiruje się z 300-400 g przez 5-10 min. Po
zakończeniu wirowania delikatnie usuwa się supernatant, pozostawiając 0,5 ml
najniższej warstwy z osadem. Po wymieszaniu gotowa jest do inseminacji domacicznej.
Proste płukanie nasienia ma na celu oddzielenie plazmy nasienia. Martwe
plemniki i inne komórki pozostają w osadzie.
Swim up
1 ml upłynnionego nasienia jest umieszczany w
probówce. Następnie delikatnie nawarstwia się ok. 2 ml podłoża. Probówka przez
60 min powinna być umieszczona w inkubatorze/cieplarce - 37˚C. Po upływie
ustalonego czasu delikatnie usuwa się supernantant (1-0,5 ml), który może
bezpośrednio być użyty do inseminacji lub też po dodaniu 2-3 ml medium wirowany
jest z przyspieszeniem ok. 300
g przez 10 min. Po zakończeniu wirowania delikatnie
usuwa się supernatant zostawiając 0,5 ml najniższej warstwy z osadem. Po
wymieszaniu nasienie gotowe jest do inseminacji domacicznej. W metodzie tej
wykorzystuje się zdolność poruszania się plemników z nasienia (osadu) do
podłoża. Tak przygotowane nasienie gotowe jest do inseminacji
domacicznej/zapłodnienia pozaustrojowego.
Wirowanie na gradiencie gęstości
Na dwie warstwy gradientu (2 ml à 80% dolna
warstwa/ 2 ml à 40% górna warstwa) w stożkowej probówce nawarstwia się 1-2 ml
ml nasienia. Probówkę wiruje się 20 minut z przyspieszeniem 300 g. Po odwirowaniu należy
delikatnie usunąć supernatant i górną warstwę gradientu zostawiając najniższą
warstwę à 0,3 ml, którą uzupełnia się od 3-5 ml świeżym medium do płukania
nasienia. Preparat następnie wiruje się przez 5-10 min z przyspieszeniem 150-200 g. Po odwirowaniu
delikatnie usuwa się supernatant pozostawiając 0,5-0,3 ml dolnej warstwy z
osadem. Po wymieszaniu tak przygotowanego nasienia gotowe jest do
inseminacji/zapłodnienia pozaustrojowego.
Badając odsetek żywych urodzeń nie udowodniono wyższości żadnej z powyższych technik. Biorąc pod uwagę liczbę, ruch plemników i obecność hiperaktywacji wirowanie na nieciągłym gradiencie zapewnia uzyskanie najlepszej frakcji plemników do zapłodnienia.
Technika zabiegu
Inseminacja domaciczna jest zabiegiem prostym.
Przeprowadzana jest w warunkach ambulatoryjnych w gabinecie ginekologicznym. W
przypadku trudności z wprowadzaniem cewnika do macicy pomocne może okazać się
uwidocznienie dróg rodnych przezbrzuszną sondą aparatu USG (koniecznie
wypełniony pęcherz moczowy). Należy unikać używania kulociągu, jak również
dotykania cewnikiem dna macicy. Preferowane są miękkie cewniki. Do macicy
podaje się 0,2-0,5 ml przygotowanego nasienia.
Liczba inseminacji w jednym cyklu
Nie udowodniono, że więcej niż jedna inseminacja wykonana w 1 cyklu ma wpływ na
skuteczność terapii. W związku z tym nie zaleca się wykonywania więcej niż 1
IUI / cykl.
Wyniki
Największy odsetek powodzeń stwierdza się podczas pierwszych czterech cykli terapii.
Skumulowany odsetek ciąż po trzech inseminacjach w grupie młodych pacjentek
sięga ok. 30-40%. Powszechnie uważa się, że leczenie niepłodności metodą
inseminacji domacicznej nie powinno przekraczać 4-6 cykli.
Wyniki leczenia metodą inseminacji domacicznej
zależą od:
·
etiologii
niepłodności
·
parametrów
nasienia
·
wieku
pacjentki (wyraźne zmniejszenie szansy na ciążę po 35 r. ż.)
· rodzaju
użytych leków i odpowiedzi jajników na stymulację owulacji czasu trwania
niepłodności (wyraźne zmniejszenie szansy na ciążę po 3-4 latach niepłodności).
Praktyka wskazuje, że wiek pacjentki > 40 lat jest górną granicą powyżej której skuteczność leczenia metodą IUI jest niska. U tych pacjentek IUI nie powinna być wykonywana; stosowanie tej metody staje się kontrowersyjne. Odsetek ciąż na jeden cykl według danych z EIM (European IVF Monitoring) wynosi 12,6% (ogólna liczba 120613 IUI) w grupie pacjentek do 35 roku życia.
Dojajowodowa perfuzja plemników (Fallopian
Sperm Persfusion, FSP)
Celem powyższej metody jest podanie plemników jak
najbliżej miejsca zapłodnienia w okresie okołoowulacyjnym. Zabieg polega na
zamknięciu (uszczelnieniu) szyjki macicy a następnie podaniu do macicy, pod
niewielkim ciśnieniem, około 4-5 ml zawiesiny plemników (po preparatyce i
rozcieńczeniu). Nie udowodniono wyższości tej metody ponad standardową inseminację
domaciczną. W związku z tym obecnie brak przesłanek, aby polecać FSP jako
rutynowy zabieg u niepłodnych par.
Powikłania po inseminacji
Powikłania po zabiegu inseminacji zdarzają się
bardzo rzadko. Są to:
·
krwawienie z
szyjki macicy <1%
·
zakażenia
miednicy mniejszej <1%
·
ból 1-3%
·
odruch z nerwu
błędnego: hipotonia, utrata przytomności <1%
·
uszkodzenie
macicy < 0, 1%
·
powikłania
związane ze stymulacją owulacji (ciąża wielopłodowa, zespół, hyperstymulacyjny).
Rekomendacje:
· Inseminacja
domaciczna jest bezpieczną metodą leczenia niepłodności szeroko stosowaną od
wielu lat;
· Wskazania do
inseminacji domacicznej obejmują: niepłodność idiopatyczną, czynnik męski,
endometriozę I i II stopnia, zaburzenia ejakulacji;
· Przed
inseminacją pacjentka powinna mieć zweryfikowaną drożność jajowodów. Podczas
przygotowania do IUI konieczne jest monitorowanie owulacji za pomocą USG;
· Stymulacja
owulacji poprawia wyniki u par z niepłodnością niewyjaśnioną. Celem stymulacji
owulacji jest zwiększenie szansy na ciążę poprzez uzyskanie 1-3 dojrzałych
pęcherzyków;
· Nie
udowodniono wyższości nad innymi żadnej z metod określenia dnia i godziny
owulacji oraz inseminacji (iniekcja HCG, testy owulacyjne z moczu, pomiar LH w
surowicy);
· Aby
zakwalifikować parę, liczba plemników o ruchu progresywnym (A+ B) powinna być
większa > 1mln/ml;
· Inseminacja
domaciczna powinna być wykonywana tylko i wyłącznie nasieniem po preparatyce.
Optymalnymi sposobami przygotowania nasienia są:
- wirowanie na gradiencie gęstości
- swim up (w przypadku prawidłowego nasienia);
Wykonanie
inseminacji domacicznej „świeżym” nasieniem jest błędem;
Leczenie
metodą IUI powinno trwać od 4-6 cykli;
Nie wykazano
wyższości wykonywania więcej niż 1 inseminacji w cyklu;
Suplementacja
progesteronem w cyklach stymulowanych do IUI jest zbędna
10. Bank nasienia
Wskazania do inseminacji nasieniem dawcy:
·
Brak plemników u partnera (azoospermia)
· Znacznego stopnia obniżenie jakości nasienia i
braku ciąży po zastosowaniu pozaustrojowego zapłodnienia z mikroiniekcja
plemnika do komórki jajowej IVF – ICSI).
·
Przeciwwskazania do IVF - ICSI u pacjentów z
teratospermią 100%
·
Niebezpieczeństwo przeniesienia chorób
genetycznych ze strony partnera
·
Znacznego stopnia immunizacja w zakresie
czynnika Rh
Kwalifikacja
Kryteria
kwalifikacji obejmują zarówno dawcę jak i biorców nasienia. W związku z
potencjalnym ryzykiem przeniesienia choroby zakaźnej z dawcy na biorcę, przed
pojawieniem się dodatnich odczynów serologicznych, u dawcy konieczny jest 180 -dniowy
okres karencji nasienia przed inseminacją. Alternatywnie, można wykonać badania
technikami biologii molekularnej. Wówczas należy zachować okres karencji do
momentu otrzymania prawidłowych wyników badań.
Badania kwalifikacyjne u biorców nasienia
Inseminacja
nasieniem dawcy powinna być wykonana jako inseminacja domaciczna.
· Kwalifikacja kobiety powinna obejmować
identyczny protokół jak do inseminacji domacicznej nasieniem partnera
· Badania w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu
B i C, wirusa HIV, kiły, dwoinki rzeżączki i chlamydii
· Ocena grupy krwi i czynnika Rh obojga partnerów
·
Przed inseminacją konieczna jest pisemna zgoda
obojga partnerów.
Badania kwalifikacyjne dawcy nasienia
·
Dobry stan zdrowia
·
Brak wad wrodzonych
·
Wiek 18 - 40 lat
·
Parametry nasienia
Ø
Objętość ejakulatu: > 2 ml
Ø
Liczba plemników ruchomych: > 25 mln/ml
Ø
Prawidłowa morfologia
Ø
Po rozmrożeniu: zachowane > 50% parametrów ruchu
Badania w
kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B i C, wirusa HIV, kiły, dwoinki
rzeżączki i chlamydii powinny być wykonane przed użyciem nasienia po 180 dniach
karencji.
(Powyższa zasada nie obowiązuje w przypadku badań technikami biologii
molekularnej)
·
Badania genetyczne dawcy: kariotyp i ocena
mutacji CFTR
·
Potwierdzona płodność nie jest konieczna
·
Pisemna zgoda dawcy
·
Anonimowość dawcy
Dyskwalifikacja dawcy
· narkomania
· kontakty z osobami wysokiego ryzyka chorób
przenoszonych drogą płciową < 12 miesięcy
· kontakt z materiałem zakaźnym
· przepustka z zakładu karnego
· kiła, rzeżączka < 12 miesięcy
· tatuaże, body piercing, akupunktura
· biorcy narządów, tkanek, czynników krzepnięcia
· przebyte w przeszłości
choroby wirusowe: wirusowe zapalenie wątroby typu B, typu C
· opryszczka płciowa
· choroby i wady genetyczne: rozszczep
podniebienia, rozszczep kręgosłupa, wrodzona wada serca, wrodzone zwichnięcie
stawu biodrowego, stopa końsko-szpotawa, bielactwo, hemofilia, wrodzona
hypercholesterolemia, hemoglobinopatie, choroba Recklinghausena, stwardnienie
guzowate, padaczka, cukrzyca młodzieńcza, psychozy, wysoka krótkowzroczność.
· choroby genetyczne u
krewnych pierwszego stopnia:
1.autosomalnie dominujące związane z
chromosomem X, jak choroba Huntingtona
2. autosomalnie dominujące z niepełną
penetracją, jak Choroba Alporta, zespół Marfana
3.autosomalnie recesywne o dużym
rozpowszechnieniu w populacji, jak mukowiscydoza
Dobór dawcy nasienia
Dawca nasienia
pod względem poniższych cech powinien odpowiadać partnerowi pacjentki
(potencjalnemu przyszłemu ojcu):
·
rasa, grupa etniczna
·
grupa krwi i czynnik Rh
·
wysokość
·
masa
·
typ budowy ciała
·
kolor oczu
·
kolor włosów
Kryteria
kwalifikacji pary do inseminacji domacicznej nasieniem dawcy są podobne jak
przed zabiegiem inseminacji nasieniem partnera. Na pierwszym miejscu należy
mieć na uwadze bezpieczeństwo pacjentki, które może być zapewnione przez
restrykcyjny dobór dawców, szczegółowe badania serologiczne oraz obowiązkowy
180 - dniowy okres karencji nasienia, jeżeli nie ma możliwości wykonania badań
technikami biologii molekularnej.
Przedwczesne wygasanie czynności jajników i dysgenezja jajników
Definicja
1. Dysgenezja gonad jest to wrodzony brak germinatywnie hormonalnej funkcji jajników spowodowany defektem rozwojowym jajnika na podłożu genetycznym lub niewyjaśnionym.
2. Przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników (POF) to zakończenie germinatywnej i hormonalnej funkcji jajnika spowodowane wyczerpaniem puli pęcherzyków związkowych przed wiekiem typowym dla fizjologicznej menopauzy.
Główne objawy:
Niepłodność
Pierwotny lub wtórny brak miesiączek
W dysgenezji gonad brak cech
dojrzewania płciowego
Występowanie objawów wypadowych.
Patogeneza
1. Dysgenezja gonad:
·
Kariotyp 45
XO,
·
translokacje
chromosomu X zrównoważone
·
Zespół Sweyera
kariotyp 46 XY
2. Zespół przedwczesnego wygaśnięcia funkcji jajnika:
·
Choroby
autoimmunologiczne
·
Galaktozemia
·
Choroby infekcyjne
wirusowe
·
Przebyte
operacje na jajnikach
·
Przebyta
chemioterapia
W większości przypadków przyczyna POF pozostaje
niewyjaśniona.
Diagnostyka
Wstępna diagnoza może zostać postawiona na
podstawie wywiadu lekarskiego i badań dodatkowych:
·
Podwyższone
stężenie gonadotropin (FSH powyżej 20 mIU/ml).
·
Stężenie
estradiolu poniżej 20 pg/ml.
Według obecnych zaleceń nie należy wykonywać
laparoskopii i pobierać wycinka do postawienia rozpoznania. Wskazane jest
wykonanie kariotypu.
U pacjentek z dysgenezją gonad i kariotypem 46 XY
należy usunąć gonady z powodu dużego ryzyka rozwoju procesu nowotworowego.
Leczenie
Celem leczenia jest :
1. Substytucyjne wyrównanie niedoborów hormonów
steroidowych i zniesienie niekorzystnych objawów ich niedoborów.
2. Leczenie niepłodności
W grupie z
przedwczesnym wygaśnięciem czynności jajnika bardzo rzadko odnotowuje się
sporadyczne owulacje i zajście w ciążę. Mechanizm nie jest znany; być może
pozostaje pula pęcherzyków, która w szczególnie korzystnych, ale bliżej
nieokreślonych okolicznościach może kontynuować rozwój. Sytuacje takie
obserwuje się w trakcie podawania estradiolu. Szanse posiadania potomstwa w tej
grupie oblicza się na 5 - 10%. Stosowanie leków indukujących jajeczkowanie nie
ma uzasadnienia.
Realną szansą na
zajście w ciążę jest skorzystanie z komórek jajowych dawczyni lub adopcja
zarodka.
Kryteria
kwalifikacyjne dawczyni komórek jajowych powinny być określone w oddzielnych
rekomendacjach. Pacjentki leczone w programie pozaustrojowego zapłodnienia i
mające dużą liczbę komórek jajowych mogą podarować nieodpłatnie komórki.
Przeprowadzenie
leczenia z zastosowaniem dawstwa oocytów wymaga zsynchronizowania cyklu płciowego
dawczyni i biorczyni lub mrożenia zarodów i transferu rozmrożonego zarodka w
cyklu substytucyjnym.
Biorczyni jest zwykle przygotowywana w cyklu z
hormonalną terapią zastępczą w celu uzyskania odpowiedniej grubości
endometrium. Walerianian estradiolu najczęściej stosuje się w schemacie:
·
1 - 5 dzień
cyklu po 2 mg
·
6 - 9 dzień
cyklu po 2 – 4 mg
·
10 -12 dzień cyklu
po 4 – 6 mg.
Droga podania nie
ma wpływu na wyniki leczenia. Przygotowanie endometrium oceniane jest za
pomocą badania ultrasonograficznego. Minimalną grubością endometrium jest 6 - 7 mm. W celu przygotowania fazy lutealnej pacjentka
powinna otrzymać progestagen
·
Dydrogesteron 3 x 20 mg doustnie I
·
Mikronizowany progesteron 300 – 600 mg dopochwowo.
Przeniesienie
zarodka/zarodków do macicy powinno mieć miejsce w dniu odpowiadającym
zaawansowaniu rozwoju embrionalnego i odpowiednio do zaawansowania rozwoju
endometrium. Test ciążowy należy wykonać po dwóch tygodniach od dnia transferu.
Zabezpieczenie możliwości prokreacji u chorych onkologicznych
W ostatnich 30-40
latach nastąpił zauważalny postęp w leczeniu chorób nowotworowych. Konsekwencją
zwiększonej liczby osób, które odbyły z sukcesem kurację przeciwnowotworową
jest konieczność działania na rzecz możliwości realizacji ich zamierzeń
prokreacyjnych. Uszkodzenie zdolności prokreacyjnych może nastąpić w drodze
bezpośredniego zniszczenia narządów płciowych przez proces chorobowy, bądź jako
konsekwencja zastosowanego leczenia.
Chemioterapia
Jajniki są
szczególnie wrażliwe na działanie niszczące leków cytotoksycznych. Zniszczenie
może dotyczyć zarówno komórek produkujących steroidy (komórek ziarnistych tekalnych),
jak i komórek jajowych. Różne cytostatyki dają różne ryzyko uszkodzeń gonad.
· Wysokie ryzyko
uszkodzenia: cyclophosphamid, chlorambucil, melphalan, busulfan, procarbasin
· Średnie
ryzyko: cisplatyna, adriamycyna
· Niskie ryzyko
lub ryzyko nieudowodnione: methotrexat, 5-Fluorouracil, winkrystyna,
bleomycyna, aktynomycyna B
Kobiety starsze
mają większe ryzyko utraty funkcji gonad w porównaniu do kobiet młodszych.
Kobiety, u których funkcja jajnika nie została zaburzona lub samoistnie
powróciła po leczeniu są narażone na wczesne wygaśnięcie funkcji jajnika w
przyszłości.
Radioterapia
Efekt
naświetlania promieniami jonizującymi jest dobrze znany. Stwierdzono także
efekt pośredni, kiedy gonada jest poza bezpośrednim polem ekspozycji. Efekt
niszczący pęcherzyki jajnikowe jest zależny od przyjętej dawki promieniowania:
dawka powyżej 6 Gy jest zwykle przyczyną trwałego uszkodzenia płodności. Dawka
jednorazowa jest bardziej toksyczna niż dawki frakcjonowane.
Zależnie od płci
i wieku chorych możliwe są różne metody postępowania mającego na celu
zachowanie płodności.
Kobiety
Opcje
postępowania zgodnie ze zmodyfikowanymi rekomendacjami Amerykańskiego
Towarzystwa Onkologii Klinicznej.
Metoda
|
Definicja
|
Komentarz
|
Zastrzeżenia i uwagi
|
Zamrożenie zarodków
|
Pobranie komórek
po kontrolowanej hyperstymulacji, zapłodnienie in vitro nasieniem partnera,
zamrożenie zarodków do późniejszego użycia
|
Technika
stosowana z dobrymi wynikami
|
Wymaga
przeprowadzenia przed podjęciem leczenia onkologicznego, zalecane protokoły
stymulacji z użyciem tamoxifenu, letrozolu
|
Zamrażanie oocytów
|
Pobieranie i
zamrażanie niezapłodnionych oocytów
|
Potwierdzona
skuteczność ok. 2-5%
|
Zastrzeżenia
jak wyżej
|
Zamrażanie i transplantacja tkanki jajnikowej
|
Pobieranie
skrawków jajnika i przeszczep po leczeniu zarówno w miejsce typowe jak inne
|
Metoda bez
szerokiego potwierdzenia klinicznego – kilka zakończonych porodem ciąż na
świecie
|
Konieczność
oceny ryzyka przerzutu do tkanki przeszczepionej, oczywiste wykluczenie raka
jajnika
|
Osłona jajników w momencie naświetlania
|
Redukcja dawki
|
Opisane serie
przypadków
|
Nie eliminuje
efektu pośredniego
|
Przemieszczenie jajników
|
Chirurgiczne
przemieszczenie poza pole naświetlane
|
W publikowanych
pracach ok. 50% sukcesu
|
Metoda
ograniczona do grupy chorych zakwalifikowanych do radioterapii
Musi być
wykonane tuż przed podjęciem naświetlań, konieczna procedura in vitro po
leczeniu
|
Supresja jajników przy użyciu agonistów i antagonistów GnRH
|
Zablokowanie
jajnika, co chroni tkankę jajnikową przed uszkodzeniem
|
Małe badania
randomizowane, duży trial w toku
|
Leczenie
równoległe z onkologicznym lub wyprzedzające o 14 dni (jeśli tylko agoniści)
|
Ryzyko przerzutów do przeszczepionej tkanki jajnika zależne jest od typu nowotworu. Nowotwory z niskim ryzykiem: guz Wilma, mięsak Swinga, rak sutka (stopień I-III), naciekający rak przewodowy, chłoniak niehodgkinowski, chłoniak Hodgkina, rhabdomiosarcoma pozagenitalna, mięsak kostny, rak płaskonabłonkowy szyjki macicy.
Nowotwory z umiarkowanym ryzykiem: rak gruczołowy
szyjki macicy, rak jelita grubego, rak sutka (stopień IV), naciekający rak
zrazikowy.
Nowotwory z wysokim ryzykiem: białaczka,
neuroblastoma, chłoniak Burkitta.
Mężczyźni
Metodą z wyboru u mężczyzn po okresie dojrzewania
jest zamrożenie nasienia, uzyskanego drogą masturbacji przed rozpoczęciem
leczenia. W przypadku braku możliwości uzyskaniu ejakulatu lub niskich
parametrów nasienia można rozważyć punkcję jąder lub elektrostymulację w celu
uzyskania wytrysku. Punkcja może być wykonana, jeśli nowotwór nie jest zlokalizowany w jądrze.
Dzieci
U dziewczynek przed pokwitaniem jajniki są hormonalnie nieczynne, więc prawdopodobieństwo uszkodzenia ich poprzez chemioterapię i promienie jonizujące jest mniejsze niż u kobiet w wieku rozrodczym. Jako opcja aktywnej ochrony płodności może być rozważane pobranie tkanki jajnikowej i zamrożenie oraz wykorzystanie do późniejszego przeszczepu. Brak doświadczeń klinicznych użycia tej metody.U chłopców przed pokwitaniem brak potwierdzonej metody zachowania płodności.
Wytyczne dotyczące genetycznych aspektów leczenia niepłodności
Zaburzenia
prokreacji u człowieka mogą mieć u niektórych pacjentów podłoże genetyczne.
Rozwój cywilizacji zwiększa narażenie na czynniki modyfikujące materiał
genetyczny.
W postępowaniu
diagnostycznym niepłodnej pary należy zawsze rozważyć:
1. Czy niepłodność nie jest uwarunkowana zmianami
genetycznymi?
2. Czy leczenie niepłodności nie wiąże się z ryzykiem
wystąpienia ciężkich powikłań uwarunkowanych genetycznie u potomstwa?
Właściwa
diagnostyka ukierunkowana na rozpoznanie czynnika genetycznego i odpowiednie
poradnictwo genetyczne są ważnymi elementami postępowania z niepłodną parą.
Podstawowym elementem diagnostyki genetycznej w niepłodności jest prawidłowo
zebrany wywiad.
Genetyczne przyczyny niepłodności
U kobiet tło
genetyczne należy podejrzewać, jeżeli występuje:
1. wrodzony hypogonadyzm hypogonadotropowy
2. pierwotny brak miesiączki uwarunkowany brakiem
funkcji jajników
3. przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajnika
4. zaburzenia rozwoju narządów płciowych
5. nieprawidłowy rozwój trzeciorzędowych cech płciowych
6. wrodzone zmiany fenotypowe
7. nawracające straty ciąż
U kobiet z
dysgenezją gonad, przedwczesnym wygaśnięciem funkcji jajnika przed 30 rokiem
życia oraz nawracającymi stratami wczesnych ciąż rekomenduje się wykonanie
kariotypu. U kobiet z innymi zmianami decyzja o wykonaniu badań genetycznych
powinna zależeć od obrazu klinicznego i być podjęta po konsultacji z
genetykiem.
U mężczyzn tło
genetyczne należy podejrzewać, jeżeli stwierdza się:
1. azoospermię
2. znacznego stopnia oligoastenozoospermię (liczba
plemników niższa niż 5 mln/ml)
3. nawracające straty ciąż u partnerki.
Zalecanym
badaniem jest ocena kariotypu.
Mężczyźni z
oligoastnozoospermią oraz azoospermią (zachowane nasieniowody) powinni być
poinformowani o możliwym tle genetycznym, spowodowanym mikrodelecją w regionie
AZF chromosomu Y. Obecność delecji wiążę się ze 100% ryzykiem przeniesienia
niepłodności męskiej na synów. Zaleca się wykonanie badań molekularnych
identyfikujących delecje w regionie AZF.
U mężczyzn z
azoospermią i brakiem obydwu lub jednego nasieniowodu nie zaleca się
wykonywania badania kariotypu i mutacji AZF, gdyż ryzyko wystąpienia jest na
poziomie populacyjnym. Można zalecić wykonanie badania w kierunku mutacji CFTR,
ale obligatoryjne jest zalecenie badania u partnerki. Wykluczenie mutacji u
partnerki zmniejsza ryzyko urodzenia dziecka chorego na mukowiscydozę. Brak
potwierdzenia mutacji CFTR u mężczyzny nie zwalnia z konieczności wykonania
tego badania u kobiety.
Należy
poinformować parę o dużej liczbie występujących mutacji CFTR w tym mutacji
rzadkich lub jeszcze nieopisanych i o ryzyku urodzenia dziecka chorego na tę
chorobę, mimo ujemnego wyniku badania panelu mutacji podstawowych u partnerki.
Ze względu na
rozpowszechnienie mutacji CFTR w populacji rasy kaukaskiej ok. 4% badanie
przesiewowe w kierunku występowania tej mutacji może być włączone do panelu
badań podstawowych u par starających się o potomstwo, ale decyzję co do jego
wykonania lub nie powinni podejmować partnerzy po uzyskaniu rzetelnej
informacji o istniejącym ryzyku populacyjnym wystąpienia tej choroby u ich
potomstwa (u niezdiagnozowanej pary 1:2500). Nie zaleca się wykonywania innych
badań genetycznych u par podejmujących starania o dziecko.
U par z bardzo
znacznie upośledzoną spermatogenezą zaleca się poinformowanie o wzroście ryzyka
urodzenia potomka, u którego może w przyszłości wystąpić podobny problem, jak i
poinformowanie o wzroście ryzyka wystąpienie innych wad ponad ryzyko
populacyjne.
Diagnostyka genetyczna w
programie leczenia niepłodności metodą pozaustrojowego zapłodnienia
1. Nie zaleca się
wykonywania badań przesiewowych genetycznych zarodków
2. Diagnostykę przedimplantacyjną zaleca się:
·
u par
nosicieli translokacji zrównoważonych
· u par, w
którym jeden z partnerów jest nosicielem mutacji dominującej powodującej chorobę
· u par, w
których obaj partnerzy są nosicielami mutacji recesywnych powodujących chorobę.
Metoda PGD
stwarza szansę na urodzenie zdrowego dziecka.
Pary kierowane do
procedury IVF PGD muszą być poddane starannej kwalifikacji. Powinni zostać
poinformowaniu o charakterze metody, jej kosztach i skuteczności.
Niezbędna jest
weryfikacja procedury PGD poprzez amniopunkcję i ocenę kariotypu płodu lub
wykonanie stosowanych badań molekularnych w przypadku chorób uwarunkowanych
mutacjami.
W grupie pacjentów
obarczonych defektami genetycznymi skuteczną alternatywą jest zastosowanie
dawstwa nasienia lub komórki jajowej.
Wskazania, kwalifikacja i przygotowanie do pozaustrojowego zapłodnienia
Pozaustrojowe zapłodnienie w leczeniu niepłodności
stosuje się od wielu lat. Leczenie tą metodą
ma udowodnioną i najwyższą skuteczność spośród wszystkich metod rozrodu wspomaganego, ponieważ umożliwia
pokonanie wielu barier ograniczających płodność.
Decyzję o zastosowaniu w leczeniu niepłodności
metody pozaustrojowego zapłodnienia należy rozważyć po analizie:
1.
Przyczyn niepłodności i szansy na naturalne zajście w ciążę przy
istniejącej przyczynie
2.
Czasu trwania związku i wieku partnerki
3.
Dotychczasowego leczenia niepłodności
4.
Sytuacji rodzinnej pary
Wskazania i kwalifikacja do zapłodnienia
pozaustrojowego
Czynnik jajowodowy*
a.
u pacjentek z trwałym uszkodzeniem jajowodów
b.
u pacjentek zdyskwalifikowanych z leczenia operacyjnego
c.
u pacjentek z upośledzoną funkcją jajowodów przy zachowanej drożności lub
po operacji mikrochirurgicznej i upływie 2 lat bez ciąży; warunkiem zalecenia
oczekiwania jest brak innych czynników mogących mieć wpływ na szansę na ciąże
(nieprawidłowe nasienie, wiek kobiety > 35 lat, czas trwania niepłodności
< 3 lat, endometrioza, zaburzenia jajeczkowania)
Niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia **
a.
jeżeli trwa > 3 lata
b.
jeżeli wiek pacjentki > 35 lat - szybciej
Czynnik męski
a.
całkowita liczba plemników ruchomych < 1 mln - wskazane ICSI
b.
liczba plemników ruchomych 1 – 10 mln - w przypadku niepłodności dłuższej
niż 2 lata**
c.
liczba plemników > 10 mln – tak jak w niepłodności idiopatycznej
Endometrioza
a.
I, II stopień, tak jak niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia
b.
III, IV stopień, tak jak czynnik jajowodowy
Zaburzenia hormonalne**
a.
12 cykli stymulowanych bez efektu
Nieudane próby inseminacji domacicznej
a.
maksymalnie 6 prób < 35 roku życia
b.
maksymalnie 4 próby > 35 roku życia
* wskazane jest usunięcie jajowodu w przypadku
wodniaka
** powinno być rozważone wykonanie 4 – 6
inseminacji domacicznych przed IVF/ICSI
Obecnie leczenie metodą pozaustrojowego zapłodnienia stosuje się również u
płodnych par, u których:
a.
partner jest nosicielem wirusów HIV, HCV, a partnerka nie jest zarażona
b.
para jest nosicielem zmian genetycznych powodujących ciężkie, nieodwracalne
zmiany u potomstwa, a diagnostyka przedimplantacyjna pozwala uniknąć trudnej
decyzji o przerwaniu ciąży
c.
partnerka rozpoczyna leczenie przeciwnowotworowe i stosowane leczenie z
dużym prawdopodobieństwem nieodwracalnie uszkodzi jajniki
d.
przy indukcji jajeczkowania uzyskuje się dużą liczbę rozwijających się
pęcherzyków i sytuacja ta powoduje duże ryzyko wystąpienia ciąży wielopłodowej.
Przygotowanie do leczenia metodą zapłodnienia pozaustrojowego
Przed przystąpieniem do programu pozaustrojowego
zapłodnienia lub w trakcie leczenia należy przeprowadzić i wykonać :
1)
Wywiad obejmujący oboje pacjentów ze szczególnym uwzględnieniem czynników
mogących mieć wpływ na bezpieczeństwo zabiegu IVF oraz określenie przybliżonego
rokowania co do powodzenia zabiegu.
2)
Badanie ginekologiczne, prawidłowy wynik badania cytologicznego nie starszy
niż 12 miesięcy, pH pochwy (posiewy w przypadku prawidłowego pH nie są
wskazane).
3)
Badanie nasienia, a w przypadku nieprawidłowego wyniku ewentualne badania
dodatkowe według wskazań.
4)
USG narządu rodnego z oceną liczby pęcherzyków antralnych.
5)
Badania hormonalne u pacjentek wymagających dodatkowej oceny rezerwy
jajnikowej.
6)
Badania podstawowe związane z zabiegiem punkcji jajników oraz znieczuleniem
ogólnym według zaleceń ośrodka.
7)
Badania serologiczne u obojga partnerów nie starsze niż 6 miesięcy:
a.
HCV; HbS-Ag; HIV; WR.
8)
Badania mężczyzny w przypadku liczby plemników < 5 mln/ml
a.
Kariotyp
b.
Mutacje
CFTR
c.
AZF
(badanie nieobowiązkowe)
Stymulacja
jajeczkowania, dobór leków i protokołów stymulacyjnych podczas leczenia metodą
pozaustrojowego zapłodnienia
Stymulacja jajników podczas leczenia metodą
pozaustrojowego zapłodnienia jest postępowaniem z wyboru. Zapewnia to optymalną
szansę na ciążę. Pozaustrojowe zapłodnienie w tzw. cyklu naturalnym (poza
rzadkimi sytuacjami u pacjentek ze złą odpowiedzią na stymulacje) nie powinno
być proponowane ze względu na niską szansę powodzenia
Typy
protokołów stymulacyjnych
W stymulacji mnogiego jajeczkowania stosowane są
następujące protokoły stymulacyjne:
1)
Protokoły z agonistami GnRH
a.
Protokół krótki
b.
Protokół długi
2)
Protokoły z antagonistami GnRH
Nie ma obecnie jednoznacznych danych
potwierdzających wyższą skuteczność jednego typu protokołu stymulacyjnego u
wszystkich kobiet kwalifikowanych do leczenia metodą pozaustrojowego zapłodnienia.
Wybór protokołu stymulacyjnego jest sprawą indywidualną. Przed podjęciem tej
decyzji powinny być wzięte pod uwagę następujące czynniki:
1)
Wiek pacjentki
2)
Rezerwa jajnikowa
3)
Świadomość pacjentki o korzyściach i wadach proponowanego protokołu
4)
Przewidywana szansa na ciążę
5)
Doświadczenie lekarza prowadzącego
6)
Chęć i możliwość współpracy pacjentki
7)
Ewentualne wyniki poprzednich stymulacji
8)
Czynniki ekonomiczne
Ogólne zasady podczas wyboru protokołu
stymulacyjnego i monitorowania leczenia:
1)
Kobiety o gorszym rokowaniu na zajście w ciążę u których:
a.
jest mała rezerwa jajnikowa i maleje reaktywność jajnika na gonadotropiny
(kobiety powyżej 37 roku życia, palące)
b.
uzyskuje się mniej prawidłowych komórek jajowych, niższe odsetki zapłodnień
oraz mało lub wcale zarodków o prawidłowym potencjale rozwojowym.
U tych kobiet nie poleca się protokołu powodującego
nadmierne zablokowanie osi podwzgórze – przysadka – jajnik, ponieważ dawki
gonadotropin niezbędne do wystymulowania pęcherzyków mogą być dużo większe od
przeciętnych. W powyższej grupie lepszych wyników leczenia można oczekiwać po
zastosowaniu protokołu krótkiego z agonistami GnRH lub protokołu z
antagonistami GnRH. U tych kobiet korzyści może przynieść zastosowanie preparatów
gonadotropin z aktywnością LH.
2)
Dawka początkowa gonadotropin może być ustalona na podstawie następujących
kryteriów:
a.
Pacjentki niepalące, w wieku 30-35 lat, o prawidłowej masie ciała, z
wartościami FSH poniżej 10 mIU/Ml, z prawidłową liczbą pęcherzyków antralnych
(5-10 w jajniku) - zalecana dawka 150 IU gonadotropin dziennie.
b.
Pacjentki niepalące, w wieku poniżej 30 lat, BMI poniżej 19, powyżej 10
pęcherzyków antralnych w jajniku mogą mieć zmniejszoną początkową dawkę
gonadotropin o 20 – 50%
c.
Kobiety starsze, z nadwagą, palące papierosy lub z mniejszą od przeciętnej
liczbą pęcherzyków antralnych mogą mieć zwiększoną wyjściową dawkę gonadotropin
o 50%.
d.
Dawka gonadotropin może być modyfikowana po 6 -7 dniach stymulacji
3)
U pacjentek z endometriozą można rozważyć wcześniejsze (do 3 miesięcy)
zablokowanie czynności osi podwzgórze – przysadka - jajnik agonistą GnRH w tzw.
protokole ultradługim, a następnie rozpocząć stymulację gonadotropinami.
Spowodowany w ten sposób stan hipoestrogenizmu może prowadzić do częściowej
regresji ognisk endometriozy, a przez to przyczynić się do zwiększenia
skuteczności leczenia. Ta opcja stymulacji jajników powinna być szczegółowo
przedyskutowana z parą, a decyzja powinna być podjęta indywidualnie ze względu
na ryzyko niewystarczającej odpowiedzi jajników na stymulację oraz możliwość
zwiększenia kosztów stymulacji. W niektórych szczegółowych analizach nie
wykazano wyższej skuteczności tego sposobu postępowania.
4)
Monitorowanie stymulacji jajników powinno polegać na:
a.
Ocenie ultrasonograficznej wzrostu pęcherzyków
b.
Monitorowaniu stężenia estradiolu w surowicy (badanie nie zawsze jest
konieczne przy każdej wizycie)
5)
Zakończenie stymulacji.
Po stwierdzeniu obecności pęcherzyków o wymiarach
przekraczających 17 mm
i odpowiedniego do liczby pęcherzyków stężenia estradiolu w surowicy (200 – 300
pg/ml w przeliczeniu na każdy pęcherzyk dominujący) należy podać hCG w celu
naśladowania piku owulacyjnego. Alternatywnie, w cyklach z antagonistą GnRH,
pik owulacyjny może być wywołany z pomocą agonisty GnRH w dawce 0,1 mg.
6)
Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacyjnego (OHSS), gdy
stężenie estradiolu przekracza 3000 pg/ml i w jajniku są bardzo liczne
pęcherzyki, zaleca się przedstawienie parze metod zmniejszających ryzyko
wystąpienia OHSS. Metody te mogą polegać na:
a.
odczekaniu - bez podawania gonadotropin, do czasu obniżenia stężenia
estradiolu
b.
podaniu po punkcji antagonistów receptora D2
c.
odstąpieniu od przeniesienia zarodków do macicy, zamrożeniem blastocyst
d.
zakończeniu cyklu bez podawania hCG
Leki
stosowane w protokołach stymulacyjnych
W stymulacji stosowane są następujące leki:
1)
Analogi gonadoliberyny (GnRH)
a.
preparaty krótko działające (najczęściej jednodniowe)
b.
preparaty długo działające (najczęściej miesięczne)
2)
Antagoniści gonadoliberyny
a.
preparaty jednodniowe
b.
preparaty działające 4 dni
3)
Leki stymulujące wzrost pęcherzyków w jajnikach (gonadotropiny)
a.
uzyskane metodą rekombinacji genetycznej
i.
preparaty rFSH,
ii.
preparaty rLH
iii.
preparaty mieszane rFSH i rLH
b.
gonadotropiny otrzymywane z moczu kobiet po menopauzie
i.
FSH
ii.
mieszane preparaty FSH i o aktywności LH
4)
Leki wywołujące „farmakologiczny pik LH”
a.
uzyskane metodą rekombinacji genetycznej (rhCG)
b.
uzyskane z moczu kobiet ciężarnych (hCG)
c.
agoniści GnRH w cyklach z antagonistą GnRH
Podczas stymulacji powinny być zastosowane leki
zgodne z wybranym protokołem stymulacyjnym i doświadczeniem lekarza
prowadzącego leczenie. Nie wykazano jednoznacznej przewagi konkretnego
preparatu gonadotropin nad innymi we wszystkich protokołach stymulacyjnych. W
związku z tym podczas wyboru preparatu należy mieć również na uwadze
indywidualną sytuację kliniczną, wygodę stosowania i koszty leczenia.
Pobranie
komórek jajowych
Komórki
jajowe pobiera się igłą aspiracyjną przez pochwę, pod kontrolą sonograficzną, w
krótkotrwałym znieczuleniu dożylnym. Przed punkcją jajników podaje się zwykle
profilaktycznie antybiotyki szerokowachlarzowe (np. doksycyklinę).
Po pobraniu komórek jajowych należy pobrać plemniki.
Najczęściej wykorzystuje się plemniki z ejakulatu. U mężczyzn z azoospermią i
zachowaną spermatogenezą w jądrze, plemniki uzyskuje się poprzez punkcję
najądrzy (PESA – Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration) lub biopsję
aspiracyjną jąder (TESA Testicular Sperm Aspiration) bądź biopsję otwartą (TESE
– Testicular Sperm Extraction).
Zapłodnienie
i rozwój zarodka poza ustrojem
Klasyczne
zapłodnienie pozaustrojowe (IVF) polega na umieszczeniu komórki jajowej w
naczyniu z przygotowanymi laboratoryjnie plemnikami po kapacytacji (około 100
tysięcy plemników na komórkę jajową). Plemniki przygotowuje się metodą migracji
wstępującej lub wirowania na gradientach. Komórki wzgórka jajonośnego
otaczające komórkę jajową selekcjonują dostęp plemnika. Plemnik przed
wniknięciem do komórki jajowej, w kontakcie z komórkami wzgórka jajonośnego,
ulega reakcji akrosomalnej i potem łączy się z osłonką przejrzystą i ją
penetruje. Klasyczne zapłodnienie przynosi powodzenie, jeżeli nasienie jest
prawidłowe lub wykazuje tylko nieznaczne nieprawidłowości. Przy nieprawidłowych
parametrach nasienia zalecaną metodą zapłodnienia jest docytoplazmatyczna
iniekcja plemnika (ICSI – Intracytoplasmic Sperm Injection). Plemnik po
immobilizacji zostaje wstrzyknięty
bezpośrednio do komórki jajowej. Taką metodę zapłodnienia stosuje się
również u par po uprzednich niepowodzeniach klasycznego IVF. Plemniki do
mikroiniekcji można wybierać przyżyciowo pod dużym powiększeniem (IMSI –
Intracytpolasmic Injection of Morphologically Selected Sperm).
Zapłodnienie i rozwój zarodków należy przeprowadzić
w podłożach dostępnych komercyjnie, o sprawdzonych właściwościach i odpowiednim
składzie, zapewniającym optymalny rozwój w inkubatorze CO2, w
temperaturze 370C.
Prawidłowo zapłodnione komórki wykazują obecność dwóch
przedjądrzy. W ocenie prawidłowości zapłodnienia wykorzystuje się:
·
Ocenę liczby
przedjądrzy
·
Ocenę wielkości przedjądrzy
·
Ocenę morfologicznego obrazu cytoplazmy
·
Ocenę ciałek kierunkowych i ich rozmieszczenia
Prawidłowo zapłodnione
zygoty rozwijają się w warunkach pozaustrojowych. Zarodki z zachowanym potecjałem
rozwojowym przenosi się do jamy macicy w 2, 3 lub 5 dniu. Wiadomo, że spośród
puli zarodków tylko niektóre z nich są prawidłowe i mogą implantować w jamie
macicy. Zaburzenia w dojrzewaniu cytoplazmy i zaburzenia w podziale redukcyjnym
gamet mają decydujace znaczenie w zaburzeniach rozwoju zarodka
przedimplantacyjnego. Do transferu zarodka / zarodków do jamy macicy oraz
kriokonserwacji należy wybierać tylko zarodki prawidłowe.
W ocenie prawidłowości
rozwoju zarodka wykorzystuje się ocenę morfologiczną:
- Ocenę tempa podziałów
- Ocenę liczby blastomerów
- Ocenę liczby jąder w blastomerach
- Ocenę kształtów blastomerów, wielkości, regularności
- Ocenę stopnia fragmentacji
Dwublastomerowy zarodek
pojawia się w 25 - 28 godzinie po zaplemnieniu. Najlepiej rokują zarodki
wcześnie wchodzące w pierwszy podział mitotyczny. Czteroblastomerowy zarodek
można zaobserwować 42 - 44 godziny po zaplemnieniu a ośmioblastomerowy zarodek
66 - 68 godzin po zaplemnieniu. Zarodki dzielące się asynchronicznie implantują
w jamie macicy rzadziej. W 2 dobie około 12 – 27% zarodków ma blastomery
wielojądrzaste. Odsetek ten zmniejsza się w 3 dobie. Zaobserwowano, że tylko
16% zarodków z jednym lub więcej blastomerami rozwija się do blastocysty.
Zarodki takie 2-krotnie rzadziej implantują, a ryzyko poronienia po implantacji
takich zarodków jest dużo większe. Wielojądrzastość blastomerów towarzyszy
aneuploidii zarodków. Ważnym parametrem w ocenie jakości zarodka jest kształt,
wielkość i regularność blastomerów. Zarodki z nierównymi blastomerami o różnych
ksztaltach źle rokują co do prawidłwego rozwoju i implantacji. Część zarodków w
kolejnych dniach rozwoju zatrzymuje się w rozwoju i blastomery nie przechodzą
dalszych podziałów. Źle rokują również zarodki hyperaktywne o szybszym podziale
i większej liczbie blastomerów niż wynikałoby to z fazy rozwojowej.
Rozwój zarodka w warunkach
pozaustrojowych można przeprowadzić do stadium blastocysty – wymaga to
stosowania podłóż sekwencyjnych. Rozwój
do stadium blastocysty można traktować jako swoistą próbę jakości zarodka, ale
stadium to mogą osiągać również zarodki nieprawidłowe. W ocenie jakości
blastocysty wykorzystuje się:
- ocenę stopnia rozwoju jamy
blastocysty
- liczbę i jakość komórek
trofoblastu
- morfologiczną ocenę węzła
zarodkowego.
Powszechnym zjawiskiem w
zarodkach ludzkich jest zjawisko fragmentacji, czyli tworzenia się bezjądrzastych
fragmentów cytoplazmy. Stopien fragmentacji w dużym stopniu koreluje z
potencjałem do zagnieżdzenia. Zarodki z dużymi fragmentami mają niższe odsetki
rozwoju do blastocysty i bardzo niskie odsetki implantacji w porównaniu do
zarodków z drobnymi fragmentami. Stopień nasilenia fragmentacji koreluje z
mozaicyzmem chromosomalnym, poliploidią i haploidią; nie koreluje z
aneuploidią.
Wraz z wiekiem kobiety
fragmentacja zmniejsza się, ale potencjał rozwojowy zarodków jest mniejszy.
Fragmentacja jest procesem dynamicznym; niektóre fragmenty mogą być ponownie
włączone do blastomerów. Wraz ze zwiększaniem się stopnia fragmentacji dochodzi
do dezorganizacji rozwoju zarodka.
Przeniesienie zarodka do macicy (Transfer)
Zaleca się
używanie do transferu zarodków tzw. miękkich cewników, zapewniających mniejszą
traumatyczność procedury. Nie wykazano, by transfer zarodków pod kontrolą USG
cechował się większą skutecznością. Dobra kontrola sonograficzna jest jednak
szczególnie ważna przy skomplikowanych transferach. Preferowane jest
wykonywanie tzw. transferów niskich lub pośrednich. Największą skuteczność i
najmniejsze odsetki ciąż pozamacicznych obserwuje się przy transferowaniu
zarodków na ok. 2 cm
od dna macicy. W grupie młodych pacjentek
można przenieść do macicy maksymalnie dwa zarodki. Należy dążyć, zgodnie z
zaleceniami obowiązującymi w niektórych krajach europejskich, do przenoszenia
jednego zarodka o największym potencjale rozwojowym. Takie postępowanie zmniejsza
ryzyko wystąpienia ciąży wielopłodowej. Transfer można wykonać w 2 dobie –
zarodki 4-blastomerowe, w 3 dobie – zarodki 8-blastomerowe lub w 5-6 dobie – blastocysty.
W grupie pacjentek starszych można rozważyć
przeniesienie większej liczby zarodków.
Zarodki z zachowanym potencjałem rozwojowym nie
przeniesione do jamy macicy muszą być kriokonserwowane. Skuteczny program
krioprezerwacji zwiększa skumulowaną częstość żywych urodzeń oraz sprawia, że
przeniesienie pojedynczego zarodka przynosi dobre wyniki.
Suplementacja
fazy lutealnej
Każdej pacjentce po stymulacji mnogiego
jajeczkowania, zarówno w cyklach z agonistą, jak i z antagonistą GnRH zalecana
jest suplementacja fazy lutealnej. Taki sposób postępowania zwiększa szansę na
uzyskanie ciąży.
Progesteron lub dydrogesteron (obowiązkowo) od dnia
po pobraniu komórek jajowych aż do dnia testu ciążowego, który powinien być
wykonany 14 dni po pobraniu komórek jajowych lub 10 dni po przeniesieniu
zarodka do macicy.
Zalecany schemat stosowania leków: Dydrogesteron 3
x 20 mg doustnie lub mikronizowany progesteron 300 – 600 mg dopochwowo.
Nie ustalono, czy podawanie progesteronu z
estradiolem zwiększa skuteczność leczenia.
Zalecany wtedy schemat stosowania leków:
Dydrogesteron 3 x 20 mg doustnie lub mikronizowany
progesteron 300 - 600 mg dopochwowo
Estradiol 2 x 2 mg doustnie
Nie udokumentowane metody suplementacji
1)
Kwas acetylosalicylowy 75mg 1 x dziennie doustnie
2)
Prednizolon 5 mg 1 x dziennie doustnie
3)
Heparyna drobnocząsteczkowa
Jeżeli:
test ciążowy ujemny: zaprzestanie suplementacji
test ciążowy dodatni: można zaprzestać
suplementacji lub kontynuować ją do 8 tygodnia ciąży. Nie wykazano, aby
przedłużanie czasu suplementacji od dnia dodatniego wyniku testu zwiększało
odsetek donoszonych ciąż, czy zmniejszało odsetek poronień.
Witam jestem studentką V roku psychologii. Piszę pracę magisterską na temat niepłodnych małżeństw a mianowicie ich subiektywnej oceny jakości oraz więzi małżeńskich. Aktualnie poszukuje grupy badawczej. Moje badania są całkowicie anonimowe, a dane zbierane są wyłącznie w celach badawczych. Dlatego prosiłabym chętne małżeństwa o wypełnienie poniższej ankiety.
OdpowiedzUsuńMarta T.
https://docs.google.com/forms/d/11wTHFaYPhvL-rRC2-mXt-7OuBGYfAEwviJaykS8hMS0/viewform
Mój przyjaciel i ja staramy się o dziecko już ponad siedem lat, mieliśmy płodności klinice w ciągu wielu lat, zanim ktoś powiedział mi, aby skontaktować się z rzucającego to zaklęcie, który jest tak potężny, nazywa Agbazara świątynia dla niego, aby mi pomóc zajść w ciążę,i cieszę się, że zwróciliśmy się do lekarza AGBAZARA, bo jej ciąża zaklęcie umieścić nas w spokoju, i szczerze wierzę mu, uprawnienia i bardzo pomógł nam również, jestem wdzięczny za wszystko, co zrobił. skontaktuj się z nim przez e-mail: ( agbazara@gmail.com ) lub ( WHATSAPP; +2348104102662 ) jeśli próbujesz dostać się do dziecka, ma uprawnienia, aby to zrobić.
OdpowiedzUsuńNo, jest to na pewno choroba, z którą nie ma żartów. Czytałam niedawno na stronie https://leczymyendometrioze.pl/ taki informator, czym to właściwie jest. Pocieszający jest fakt, że można to leczyć
OdpowiedzUsuń