Diagnostyka niepłodności


Źródło artykułu: http://rozrodczosc.pl

Algorytmy diagnostyczno-lecznicze w zastosowaniu do niepłodności 
pod  redakcją

prof. dr hab. n. med.  Sławomira Wołczyńskiego,

dr n. med. Michała Radwana



Autorzy:
Prof. Leszek Bablok Warszawski Uniwersytet Medyczny, I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii
Prof. Mariusz Bidziński – Klinika Ginekologii Onkologicznej Instytut Onkologii Warszawa  Dr Jan Domitrz; Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej UM w Białymstoku  Prof. Grzegorz Jakiel;, Klinika Ginekologii i Położnictwa CMKP Warszawa
Prof Piotr Jędrzejczak; Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu UM w Poznaniu
Prof. Wojciech Hanke – Instytut Medycyny Pracy Łódż
Prof. Waldemar Kuczyński; Klinika Ginekologii UM w Białymstoku   
Prof. Rafał Kurzawa; UM w Szczecinie – Klinika Medycyny Rozrodu i Ginekologii
dr Marcin Korman Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu UM w Poznaniu
Prof. Leszek Pawelczyk  Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu
Prof. Lechosław Putowski; II Katedra i Klinika Ginekologii UM w Lublinie  
Dr Michał Radwan; Klinika leczenia Niepłodności „Gameta” w Łodzi
dr Paweł Radwan: Klinika leczenia Niepłodności „Gameta” w Łodzi
Prof. Jacek Szamatowicz; Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej UM w Białymstoku  
Prof. Sławomir Wołczyński Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej UM w Białymstoku




1. Rekomendacje dotyczące diagnostyki i leczenia niepłodności - skrót


Niepłodność definiowana jest jako niezdolność do osiągnięcia ciąży w czasie 1 roku niezabezpieczanego współżycia. Zjawisko to dotyka około 20% społeczeństwa w wieku reprodukcyjnym, w Polsce jest to około 1,5 mln par. Co najmniej połowa z nich korzysta z pomocy podstawowej opieki zdrowotnej, a około 60% wymaga specjalistycznego postępowania lekarskiego, prowadzonego przez przygotowaną do tego kadrę w ośrodkach stosujących właściwe metody postępowania i procedury.

W nowoczesnym podejściu do medycyny wszystkie procedury medyczne powinny być „zwalidowane” tzn: oceniona musi być ich skuteczność oraz określone ryzyko w odniesieniu do całości leczonych, bądź też do specyficznych grup pacjentów. Dotyczy to zarówno diagnostyki, jak i użycia najbardziej efektywnych metod leczenia (BAT - Best Available Technology). Zadanie to jest realizowane przez instytucje nadzorcze (np. w Polsce - AOTM - Agencja Oceny Technologii Medycznych) względnie profesjonalne ciała eksperckie o zasięgu krajowym lub międzynarodowym. Opracowują one standardy postępowania medycznego (rekomendacje oraz wytyczne) realizując koncepcję „medycyny opartej o dowody naukowe” (EBM- Evidence Based Medicine). Zakłada ona wykorzystanie danych medycznych o najwyższym stopniu wiarygodności, uzyskanych w wyniku prospektywnych randomizowanych badań klinicznych (RCT, metanalizy).

Postępy w rozumieniu przyczyn niepłodności oraz doświadczenia płynące ze stosowania technik rozrodu wspomaganego medycznie (ART) uświadomiły trudności i ograniczenia takiej metodologii działania. Wynika ona z ograniczonej liczby wiarygodnych badań klinicznych oraz faktu, że dostępne dane zostały uzyskane w różnym czasie, przy zastosowaniu niejednolitych strategii terapeutycznych, zróżnicowanego zakresu wykorzystania nowych metod laboratoryjnych oraz wyników o typie follow-up. Nie biorą one również pod uwagę uwarunkowań geograficznych, kulturowych, socjoekonomicznych oraz standardów ogólnej opieki medycznej. Są to główne przyczyny małego upowszechnienia rekomendacji oraz ich implementacji do codziennej praktyki medycznej.

Z tego względu eksperci w dziedzinie rozrodu, skupieni wokół polskich organizacji naukowych (SPIN i PTMR) podjęli próbę opracowania krajowych rekomendacji w zakresie diagnostyki i leczenia niepłodności. Mając świadomość, że nie ma rzeczy całkowicie uniwersalnych, w tym również procedur medycznych, przyjęto założenie wykorzystania rzetelnych danych uzyskanych w wyniku badań klinicznych o największej wartości, nie zaniedbując jednak wiedzy płynącej z nauk podstawowych oraz doświadczenia ekspertów. W rozumieniu autorów, rekomendacje nie powinny zawierać ścisłych „recept” na postępowanie w każdej sytuacji klinicznej, a raczej na wskazanie argumentów oraz źródeł wiedzy przemawiających za określonym rozwiązaniem problemu. Wybór postępowania powinien być autonomiczną decyzją lekarza, co pozwala zapewnić indywidualne podejście do każdego pacjenta w ramach wyznaczonych przez rekomendacje możliwości. Takie postępowanie realizuje koncepcję zapewnienia pacjentowi najlepszej jakości opieki medycznej poprzez aktywne zaangażowanie profesjonalistów w rozwiązanie indywidualnych potrzeb pacjenta i ochronę interesu społecznego.



1. Niepłodność – diagnostyka.


Roczny okres oczekiwania na ciążę bez efektu jest wskazaniem do rozpoczęcia diagnostyki, która zawsze powinna dotyczyć obojga partnerów. W uzasadnionych medycznie przypadkach okres ten może ulec skróceniu. Wcześniejsze wdrożenie diagnostyki należy rozważyć, gdy wiek kobiety przekracza 35 lat, występują zaburzenia rytmu krwawień o charakterze oligo-, amenorrhea, istnieje podejrzenie endometriozy lub innej patologii narządu rodnego oraz gdy dodatkowo nakłada się czynnik męski niepłodności.

U kobiety powinno zostać  przeprowadzone badanie podmiotowe, przedmiotowe z badaniem ginekologicznym, wybrane badania hormonalne oraz badania obrazowe.

Diagnostyka funkcji jajnika powinna obejmować wywiad dotyczący regularności krwawień miesięcznych i ocenę jajeczkowania (pomiar stężenia progesteronu w środkowej fazie lutealnej oraz badanie ultrasonograficzne). Ze względu na trudności metodologiczne i/lub niską specyficzność nie rekomenduje się rutynowego stosowania metody wykrywania piku LH, badania śluzu szyjkowego ani pomiarów podstawowej temperatury ciała.
U kobiet regularnie miesiączkujących nie zaleca się także oznaczania stężeń prolaktyny ani wykonywania testu metoklopramidowego.

Badaniami obrazowymi o ustalonym znaczeniu w ocenie stanu anatomicznego narządu rodnego u kobiety (bez obciążeń w badaniu podmiotowym, przedmiotowym i/lub badaniach dodatkowych) są ultrasonografia oraz histerosalpingografia (HSG) lub histerosalpingosonografia kontrastowa (HyCoSy). Przy klinicznym podejrzeniu zmian jajowodowych, celem ich weryfikacji, metodą z wyboru jest laparoskopia z badaniem drożności jajowodów, a przy podejrzeniu zmian macicznych - histeroskopia.

Test postkoitalny (PCT) jest badaniem trudnym do standaryzacji, jego rutynowe stosowanie nie zmienia postępowania i jako taki nie powinien być stosowany. Podobnie, brak jest dowodów potwierdzających celowość wykonywania biopsji i histologicznego datowania endometrium oraz wykonywania badań immunologicznych.



2. Zaburzenia jajeczkowania i stymulacja monoowulacji


Klinicznie zaburzenia owulacji manifestują się zaburzeniami rytmu krwawień miesięcznych o typie oligo-, poli- lub amenorrhoe oraz krwawień czynnościowych.

Brak owulacji w danym cyklu może zostać potwierdzony poprzez oznaczanie stężeń progesteronu w surowicy krwi (poniżej 2ng/ml). Oznaczanie stężenia gonadotropin, AMH, androgenów, prolaktyny i TSH w surowicy krwi służy do różnicowania przyczyn obserwowanych zaburzeń. Potencjał reprodukcyjny jajników (tzw. rezerwę jajnikową) ustala się na podstawie oznaczeń hormonalnych – FSH (w wybranych sytuacjach LH) i estradiolu (w 2-5 dniu cyklu) lub AMH (niezależnie od dnia cyklu) oraz badania USG (ocena ilości pęcherzyków antralnych na początku cyklu).

U kobiet z przewlekłym brakiem jajeczkowania, które pragną zajść w ciążę wskazana jest farmakologiczna indukcja monoowulacji. Przed przystąpieniem do stymulacji jajeczkowania należy dążyć do ustalenia przyczyny zaburzeń funkcji jajnika oraz unormowania masy ciała pacjentki. Konieczna jest również weryfikacja drożności jajowodów oraz ocena nasienia partnera.

Stymulacja owulacji zależy od przyczyny braku jajeczkowania. U pacjentek z hiperprolaktynemią stosuje się leki z grupy agonistów receptora dopaminy (D2). U pacjentek z zespołem PCO stosujemy cytrynian klomifenu, gonadotropiny rekombinowane oraz wysokooczyszczone preparaty moczopochodne gonadotropin menopauzalnych. Dodatkowo u pacjentek ze współistniejącymi zaburzeniami tolerancji glukozy może być wskazane podanie metforminy. Inne preparaty, takie jak: tamoksifen, inhibitory aromatazy (letrozol) nie są rekomendowane ze względu na brak rejestracji. U pacjentek z typem I zaburzeń miesiączkowania wg WHO (hypogonadyzm hypogonadotropowy) w stymulacji jajeczkowania zaleca się stosowanie preparatów hMG lub kombinacji rFSH i rLH.

Stymulację monitoruje się za pomocą badania ultrasonograficznego. Gdy w jajniku obecny jest dojrzały pęcherzyk (jednak nie więcej niż 3) o wymiarach 18 – 20 mm rekomenduje się podanie hCG.

Regulacja krwawień miesięcznych poprzez zastosowanie progestagenów jest działaniem wyłącznie objawowym i nie jest metodą służącą leczeniu niepłodności.

 3. Endometrioza - diagnostyka i leczenie endometriozy związanej z niepłodnością


Endometrioza definiowana jest jako obecność ognisk endometrium położonych poza jamą macicy. Klasycznymi jej objawami są bóle podbrzusza, bolesne miesiączkowanie, bolesne stosunki płciowe oraz niepłodność. W badaniu ginekologicznym można spodziewać się tyłozgięcia macicy i jej ograniczonej ruchomości, obecności zmian w przydatkach oraz zgrubień i nierówności w sklepieniach pochwy.

Metodą z wyboru w diagnostyce endometriozy zlokalizowanej w miednicy mniejszej jest laparoskopia w połączeniu z badaniem histopatologicznym. Badania laboratoryjne nie mają większego znaczenia z powodu braku specyficznego markera biochemicznego endometriozy.

W I lub II stopniu endometriozy laparoskopowe usunięcie jej ognisk oraz ewentualnych zrostów poprawia płodność oraz zwiększa odsetek porodów. Gdy wskazaniem do operacji jest endometrioma, do zabiegu nie należy kwalifikować pacjentek z torbielami mniejszymi niż 4 cm, ponieważ zabieg zmniejsza rezerwę jajnikową nie zwiększając szansy na ciążę.

Po laparoskopii, u młodszych pacjentek z I lub II stopniem endometriozy i współistniejącą niepłodnością, rekomendowanym postępowaniem jest stymulacja jajeczkowania i inseminacje domaciczne, natomiast u kobiet po 35 roku życia zalecana jest indukcja owulacji połączona z inseminacjami domacicznymi lub program zapłodnienia pozaustrojowego.

W przypadku zaawansowanej endometriozy (III i IV stopnia) wskazane jest leczenie operacyjne polegające na usunięciu widocznych ognisk endometriozy oraz przywróceniu prawidłowych warunków anatomicznych. Pacjentki ze znacznie zaawansowaną endometriozą, które nie zaszły w ciążę po operacji oraz pacjentki z niedrożnymi jajowodami lub po 35 roku życia powinny być leczone z zastosowaniem programu zapłodnienia pozaustrojowego.

Nie ma wiarygodnych dowodów, że leczenie farmakologiczne endometriozy (izolowane lub po zabiegu operacyjnym) poprawia płodność, dlatego też u kobiet starających się o dziecko nie powinno być stosowane.



4. Niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia


Niepłodność idiopatyczna definiowana jest jako niemożność zajścia w ciążę bez uchwytnej przyczyny w rutynowych badaniach klinicznych. Postępowanie zależy od wieku pacjentki i czasu trwania niepłodności.

W grupie wiekowej <30 roku życia, gdy czas trwania niepłodności nie przekracza 2-3 lat należy rozważyć stymulację owulacji cytrynianem klomifenu do 6 cykli. Przy niepowodzeniu tej terapii, zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych w cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (maksymalnie 6 cykli). Następnym etapem jest leczenie metodą zapłodnienia pozaustrojowego.

W grupie wiekowej 30-35 lat postępowanie wyczekujące, wsparte wyłącznie stymulacją cytrynianem klomifenu, nie jest wskazane. Zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych w cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (maksymalnie 6 cykli). Przy braku ciąży po tym okresie rekomenduje się leczenie metodą zapłodnienia pozaustrojowego. W grupie wiekowej 35-39 lat zalecane jest wykonanie maksymalnie 4 inseminacji domacicznych w cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami. Gdy wiek pacjentki przekracza 39 lat, od razu rekomenduje się leczenie w programie zapłodnienia pozaustrojowego.

Nie rekomenduje się regulacji krwawień miesięcznych gestagenami, immunoterapii, stosowania agonistów dopaminergicznych, leczenia empirycznego domniemanej endometriozy ani antybiotykoterapii domniemanych zmian zapalnych. Brak jest dowodów, że stosowanie tych metod poprawia wskaźniki ciąż u par z niepłodnością idiopatyczną.



5. Postępowanie operacyjne w leczeniu niepłodności


Przy podejrzeniu patologii jajowodów, jamy macicy (mięśniaki, zrosty, przegroda jamy macicy), endometriozy rozważa się postępowanie operacyjne. W celu utrwalenia efektu leczenia operacyjnego u wszystkich pacjentek rekomenduje się postępowanie przeciwzrostowe oraz estrogenizację.

5.1 Czynnik jajowodowy

Korekta operacyjna istniejącej patologii jajowodów zalecana jest u młodych pacjentek z błoniastymi zrostami lub niewielkimi zmianami morfologii jajowodów (po wykluczeniu czynnika męskiego). Pacjentka powinna zostać poinformowana, że po leczeniu operacyjnym zmienionych chorobowo jajowodów, występuje zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej.

Przy braku ciąży w ciągu 12 miesięcy od przeprowadzonej plastyki jajowodów oraz u pacjentek niepłodnych w starszym wieku reprodukcyjnym z patologią proksymalnego i (lub) dystalnego odcinka jajowodów zaleca się wykonanie zapłodnienia pozaustrojowego.

W celu zwiększenia skuteczności procedury zapłodnienia pozaustrojowego usunięcie wodniaka (wodniaków) jajowodu uznawane jest za postępowanie z wyboru. W przypadku trudnych warunków anatomicznych w miednicy mniejszej, uniemożliwiających usunięcie zmienionego w wodniak jajowodu, zamknięcie jego ujścia macicznego jest równie efektywne w poprawie wyników zapłodnienia pozaustrojowego jak salpingektomia.

5.2 Mięśniaki macicy

Wpływ mięśniaków, które nie deformują jamy macicy na płodność, nie jest jednoznacznie określony. Przyjmuje się, że wpływ negatywny mają mięśniaki śródścienne przekraczające 4 cm. Myomektomia jest procedurą względnie bezpieczną, jednak zaleca się staranną technikę operacyjną z zastosowaniem szwów zamiast elektrokoagulacji.

Mięśniaki podśluzówkowe zniekształcające i wpuklające się do jamy macicy przynajmniej w 50% ich objętości powinny być usuwane na drodze histeroskopii. Po rekonwalescencji można rozważyć wtórną histeroskopię diagnostyczną. Myomektomia z następową stymulacją jajeczkowania połączoną z inseminacją są rekomendowanymi opcjami terapeutycznymi dla kobiet z podśluzówkowymi, zniekształcającymi jamę macicy mięśniakami macicy i nieznanej innej przyczynie niepłodności.

5.3 Przegroda jamy macicy

Histeroskopowe usunięcie przegrody jest zalecane u kobiet z nawracającymi poronieniami oraz jeżeli wcięcie w dnie przekracza 10 mm. Podobnie, histeroskopię zaleca się u kobiet z podejrzeniem zrostów wewnątrzmacicznych i zaburzeniami miesiączkowania. Po zabiegach rozważyć można wtórną histeroskopię diagnostyczną.

5.4 Polip endometrialny

Nie wykazano, by polipy endometrialne o wielkości do 2 cm stwierdzane de novo w cyklu terapeutycznym znacząco zmniejszały szansę na ciążę. Zaleca się ich usunięcie w przypadku stwierdzenia ich obecności przed leczeniem lub w przypadku niepowodzenia leczenia.

5.5 Torbiele endometrioidalne jajników

W przypadku stwierdzenia torbieli o średnicy < 4cm, ich usunięcie nie polepsza wyników leczenia niepłodności, a sam zabieg może zmniejszyć potencjał reprodukcyjny kobiety (rezerwę jajnikową). U pacjentek leczonych w programie zapłodnienia pozaustrojowego nie należy rutynowo wykonywać punkcji torbieli endometrioidalnych, a gdy do tego dojdzie należy podać profilaktyczną dawkę antybiotyku o szerokim spektrum działania.

5.6 PCOS

Laparoskopowe leczenie zespołu policystycznych jajników (elektrokauteryzacja, laserowy drilling lub częściowa klinowa resekcja jajników) powinno być stosowane wyłącznie u kobiet, u których jajniki nie odpowiadają na stymulację farmakologiczną.



6. Niepłodność męska          


6.1 Zalecenia w sprawie oceny płodności mężczyzn

Podstawowym testem diagnostycznym jest badanie nasienia, przeprowadzone w warunkach standardowej oceny seminologicznej na zasadach określonych przez WHO (V edycja). Specjalistyczne testy nasienia (poejakulacyjne badanie moczu, test po stosunku, testy żywotności plemników, test penetracji oocytu chomika (zona-free hamster oocyte test), testy na przeciwciała przeciwplemnikowe, test na liczebność leukocytów w nasieniu) nie są wymagane do diagnozowania męskiej niepłodności. Komputerowa analiza nasienia (CASA) nie znalazła powszechnego zastosowania w podstawowej ocenie nasienia, jednak obiektywność pomiaru oraz możliwość dokumentacji wyników stanowi o ich przydatności w specjalistycznych ośrodkach referencyjnych.

Ocena endokrynologiczna pacjenta i badanie USG powinny być wykonane po stwierdzeniu odchyleń w badaniu podmiotowym, przedmiotowym i (lub) badaniu nasienia. Minimum diagnostyczne stanowią pomiary stężeń gonadotropin, prolaktyny i testosteronu w surowicy.

Przed zapłodnieniem pozaustrojowym metodą ICSI u mężczyzn z nieobstrukcyjną azoospermią lub ciężką oligoastenoteratozoospermią wykonuje się kariotyp i zaleca analizę delecji chromosomu Y. Testy genetyczne na obecność mutacji genu CFTR powinny być zalecone partnerce mężczyzny z rozpoznanym obustronnym wrodzonym brakiem nasieniowodów (CBAVD). Gdy ich wyniki są nieprawidłowe, testy wykonuje się także u tego mężczyzny.

W celu rozpoznania azoospermii potrzebne jest dwukrotne badanie nasienia. Postępowaniem z wyboru jest metoda mikroiniekcji plemników pobranych z jąder lub z najądrzy. Przy braku plemników w jądrach lub najądrzach niepłodne pary powinny mieć możliwość skorzystania z inseminacji nasieniem dawcy.

6.2 Leczenie męskiej niepłodności

Skuteczność leczenia hormonanego niewyjaśnionej niepłodności męskiej przy pomocy gonadotropin FSH, hMG, hCG, androgenów, antyestrogenów (klomifen, tamoksifen) agonistów receptora dopaminowego D2 , steroidów nie została potwierdzona w żadnym badaniu klinicznym.

Do zaburzeń hormonalnych poddających się leczeniu przyczynowemu zaliczamy: (a) hypogonadyzm hypogonadotropowy – preparatami gonadotropin i hCG; (b) hyperprolaktinemię – agonistami dopaminy.

Operacje usunięcia żylaków mogą poprawiać płodność u mężczyzn z klinicznymi żylakami powrózka (klinicznie jawne żylaki powrózka nasiennego oraz współistniejące zaburzenia w spermiogramie), ale potwierdzić to w pełni mogą dopiero dalsze badania naukowe. Brak jest dowodów na poprawę płodności u mężczyzn poddanych operacji usunięcia żylaków powrózka nasiennego z prawidłowymi wynikami spermiogramu oraz u mężczyzn z subklinicznymi żylakami powrózka nasiennego.

Nie wykazano, aby leczenie stanów zapalnych poprawiało płodność mężczyzny. Dowody o poprawie płodności mężczyzn leczonych preparatami o działaniu antyoksydacyjnym i N-acetylokarnityną są słabe.


7. Bank nasienia


Zastosowanie nasienia dawcy zaleca się w przypadku azoospermii, znacznego stopnia patologii nasienia i braku ciąży po wielokrotnych niepowodzeniach ICSI. Skorzystanie z banku nasienia powinno być rozważone przy istniejących przeciwwskazaniach do ICSI lub przy wysokim ryzyku przeniesienia choroby genetycznej partnera. Przed wykonaniem zabiegu konieczne jest uzyskanie pisemnej zgody od obojga partnerów. Obowiązuje restrykcyjny dobór dawców nasienia. Materiał musi pochodzić z banków nasienia licencjonowanych zgodnie z wymogami dyrektywy Unii Europejskiej. Dawca nasienia powinien być zgodny z biorcą w zakresie grupy krwi i czynnika Rh oraz, o ile to możliwe, odpowiadać cechom partnera pacjentki (potencjalnego przyszłego ojca) w zakresie rasy, grupy etnicznej, wzrostu, masy i typu budowy ciała, koloru oczu i włosów.



8. Inseminacja domaciczna


Wskazania do zabiegu obejmują: niepłodność idiopatyczną, endometriozę I lub II stopnia, oraz łagodny czynnik męski niepłodności (w tym zaburzenia ejakulacji). Warunkiem niezbędnym jest ocena budowy anatomicznej narządu rodnego i miednicy mniejszej kobiety, w zależności od sytuacji klinicznej metodą hysterosalpingografii lub laparoskopii.

W przypadku młodych pacjentek z prawidłową owulacją lub, kiedy wskazaniem do wykonania zabiegu jest izolowany czynnik męski, należy rozważyć inseminację w cyklu spontanicznym. W innych sytuacjach stymulacja owulacji przed inseminacją zwiększa szansę na ciążę. Podstawowym lekiem stosowanym w tym celu jest cytrynian klomifenu, a w przypadku braku reakcji na lek, wystąpienia silnych efektów antyestrogennych oraz gdy wiek pacjektki przekracza 37 lat rekomenduje się stosowanie gonadotropin (rFSH lub hMG). Leczenie niepłodności metodą inseminacji domacicznej nie powinno przekraczać 4-6 cykli. Podawanie progestagenów po inseminacji nie ma uzasadnienia.



9. Zapłodnienie pozaustrojowe


9.1 Wskazania, kwalifikacja i przygotowanie do procedury

Procedura zapłodnienia pozaustrojowego ma udowodnioną, najwyższą skuteczność spośród wszystkich metod rozrodu wspomaganego.

Wskazania do klasycznego zapłodnienia pozaustrojowego obejmują czynnik jajowodowy, oporność na stymulację jajeczkowania, nadmierną odpowiedź na próbę stymulacji monoowulacji (więcej niż 3 pęcherzyki jajnikowe) oraz brak efektów inseminacji. ICSI stosuje się przy czynniku męskim niepłodności, w endometriozie, w niepłodności idiopatycznej i niepowodzeniu klasycznego zapłodnienia pozaustrojowego.

Zapłodnienie pozaustrojowe u płodnych par wskazane jest, gdy jedno z partnerów jest nosicielem wirusa HIV lub HCV, gdy para jest nosicielem zmian genetycznych powodujących ciężkie, nieodwracalne zmiany u potomstwa, a diagnostyka preimplantacyjna pozwala uniknąć decyzji o przerwaniu ciąży lub też, gdy partnerka rozpoczyna ograniczające płodność leczenie przeciwnowotworowe.

Zgodnie z obowiązującymi dyrektywami Unii Europejskiej, u obojga partnerów w okresie nie dłuższym niż 6 miesięcy przed zapłodnieniem pozaustrojowym, wykonuje się testy serologiczne w kierunku infekcji: wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, HIV. Dodatkowo rekomenduje się badania w kierunku chlamydiozy i kiły.

9.2 Stymulacja jajeczkowania i protokoły stymulacyjne

Zapłodnienie pozaustrojowe w cyklu naturalnym nie powinno być proponowane jako metoda z wyboru ze względu na niską szansę powodzenia procedury.

W stymulacji mnogiego jajeczkowania stosowany jest protokół krótki z agonistami GnRH, protokół długi z agonistami GnRH lub protokół z antagonistami GnRH. Nie ma obecnie jednoznacznych danych wskazujących na wyższość konkretnego typu protokołu stymulacyjnego. Wykazano jednak, że kobiety z dobrym rokowaniem mogą osiągnąć większe korzyści po zastosowania protokołu długiego z agonistą GnRH. W grupie kobiet o gorszym rokowaniu (starsze, z małą rezerwą jajnikową, palące) lepszych wyników leczenia można oczekiwać po zastosowaniu protokołu krótkiego z agonistami GnRH lub protokołu z antagonistami GnRH. U kobiet, u których ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS) jest znacznie zwiększone, korzystne może być zastosowanie protokołu z antagonistą GnRH. Niezależnie od grupy pacjentek, dodatkowe korzyści może przynieść zastosowanie preparatów gonadotropin posiadających aktywność LH, której głównym nośnikiem jest gonatropina kosmówkowa (hCG) zawarta w HP-hMG.

Dawka początkowa gonadotropin powinna być ustalana indywidualnie. Celem stymulacji jest umożliwienie pobrania kilku dojrzałych komórek jajowych. hCG należy podać po stwierdzeniu pęcherzyków o wymiarach przekraczających 17 mm i odpowiedniego do liczby pęcherzyków stężenia estradiolu w surowicy (200 – 300 pg/ml w przeliczeniu na każdy pęcherzyk dominujący).

9.3 Przeniesienie zarodka do macicy i suplementacja fazy lutealnej

W grupie młodych pacjentek zaleca się przeniesienie do jamy macicy jednego lub dwóch zarodków. Jedynie w wyjątkowych sytuacjach dopuszczalne jest przeniesienie 3 zarodków (dotyczy to kobiet w wieku ponad 40 lat). Pozostałe zarodki z zachowanym potencjałem rozwojowym muszą być kriokonserwowane.

Po stymulacji mnogiego jajeczkowania zalecana jest suplementacja fazy lutealnej. Gestageny stosuje się od pierwszego dnia po pobraniu komórek jajowych do dnia testu ciążowego, wykonanego 14 dni po punkcji. Preparaty dopochwowe zawierające mikronizowany progesteron są równie skuteczne jak domięśniowe podawanie progesteronu. Nie wykazano, aby przedłużanie czasu podaży gestagenów zwiększało odsetek porodów, czy też zmniejszało ryzyko poronienia. Brak jest dowodów na większą skuteczność leczenia po dodatkowym stosowaniu estradiolu, kwasu acetylosalicylowego i (lub) heparyny drobnocząsteczkowej.

9.4 Mrożenie zarodków

Pozostałe zarodki z zachowanym potencjałem rozwojowym muszą być kriokonserwowane – metodą mrożenia wolnego albo witryfikacji. Program mrożenia zarodków zwiększa skumulowana częstość urodzeń oraz umożliwia realizację programu transferu jednego zarodka.

9.5 Leczenie niepłodności u pacjentek z dysgenezją gonad lub przedwczesnym wygaśnięciem czynności jajników

Realną szansą na zajście w ciążę w tej grupie pacjentek jest podarowanie komórek jajowych lub adopcja zarodka. Dawcą komórki jajowej może być pacjentka stymulowana w programie pozaustrojowego zapłodnienia, która uzyska pełną informację o tej szczególnej procedurze i świadomie wyrazi zgodę na podarowanie anonimowo kilku komórek innej pacjentce. Zarodki przenosi się do jamy macicy po substytucyjnym przygotowaniu endometrium do implantacji.



10. Naprotechnologia


Celem metody jest identyfikacja przyczyny niepłodności oraz jej leczenie z uwzględnieniem naturalnej gospodarki hormonalnej kobiety, przy użyciu powszechnie stosowanych metod diagnostycznych.

W terapii nie dopuszcza się stosowania inseminacji i zapłodnienia pozaustrojowego, tym samym metoda ta nie jest w stanie pomóc m. in. kobietom z niewydolnością jajników, niedrożnością jajowodów oraz w męskim czynniku niepłodności. Naprotechnologia nie ma dowodów literaturowych o celowości i skuteczności takiego sposobu postępowania.

Z tych powodów naprotechnologia nie może być postępowaniem rekomendowanym w leczeniu niepłodności.

Algorytmy diagnostyczno-lecznicze w zastosowaniu do niepłodności



1. Diagnostyka niepłodności


 Wskazania do rozpoczęcia diagnostyki

Roczny okres oczekiwania na ciążę bez efektu jest wskazaniem do rozpoczęcia diagnostyki niepłodności. Krótszy czas oczekiwania na rozpoczęcie diagnostyki a nawet rozpoczęcia leczenia należy rozważyć, jeżeli:

Wiek kobiety przekracza 35 lat.

Wywiad wskazuje na zaburzenia rytmu krwawień o charakterze oligo/amenorrhea.

Wywiad lub badanie wskazuje na patologię macicy, jajowodów lub endometriozę.

Wykonane poprzednio badania wskazują na istniejący poważny czynnik męski.


Celem przeprowadzanej diagnostyki powinno być:


Ustalenie przyczyn niemożności zajścia w ciążę

Ustalenie rokowania, co do możliwości ciąży samoistnej.

Ustalenie planu postępowania terapeutycznego.

Diagnostyka niepłodności powinna zawsze dotyczyć równocześnie obu partnerów.
Należy pamiętać, że może występować kilka przyczyn obniżających szansę na wystąpienie ciąży. W postępowaniu diagnostycznym należy dokonać:

analizy tych elementów zdrowia reprodukcyjnego, które wpływają na skuteczność rozrodu (wiek partnerki, uprzednia płodność, okres starań o dziecko, intensywność pożycia seksualnego, choroby współistniejące, nawyki żywieniowe i używki);

oceny zdolności do rozrodu poszczególnych partnerów (efektywność w zakresie wytwarzania prawidłowych komórek rozrodczych żeńskich i męskich);

oceny potencjału rozrodczego danej pary (prawdopodobieństwo zaistnienia ciąży w przeliczeniu na cykl miesięczny kobiety).

Postępowanie diagnostyczne powinno udzielić odpowiedzi na szczegółowe pytania:


Czy jajowody są drożne?

Czy jajniki są funkcjonalne?

Jaka jest rezerwa jajnikowa?

Czy cykle są owulacyjne?

Czy nasienie rokuje zapłodnienie?

Czy macica jest prawidłowa?
Czy zmiany wywołujące niepłodność nie spowodują niekorzystnych zmian u potomstwa?
Jaka jest realna szansa na samoistną ciążę lub ciąże po leczeniu?

Należy wyraźnie podkreślić, że:


Nieliczne badania diagnostyczne ostatecznie określają przyczynę braku ciąży i prognozują szansę na samoistną ciążę;

Leczenie przyczynowe niepłodności można zastosować tylko w bardzo małej grupie pacjentów;

Spośród bardzo wielu proponowanych metod leczenia niepłodności tylko nieliczne (leczenie operacyjne wybranych zmian anatomicznych, indukcja jajeczkowania, inseminacja domaciczna, pozaustrojowe zapłodnienie) zwiększają odsetki ciąż ponad te obserwowane bez leczenia, w danej grupie pacjentów.

Podział badań diagnostycznych ze względu na ich wartość


Badania, których wyniki korelują z prawdopodobieństwem zajścia w ciążę,

Badania, których wyniki nie korelują bezpośrednio z prawdopodobieństwem zajścia w ciążę,

Badania, których wyniki wydają się nie korelować z prawdopodobieństwem zajścia w ciążę.



Metody diagnostyczne


1. Wywiad


Jest bardzo pomocny w ustaleniu przyczyn i kierunkuje postępowanie diagnostyczne. Elementy z wywiadu pomocne w diagnostyce:

  • wiek pacjentów,
  • czas trwania niepłodności,
  • wiek pierwszej miesiączki,
  • długość cyklu,
  • objawy owulacji,
  • występowanie bolesnego miesiączkowania,
  • wcześniejszy wywiad położniczy,
  • występowanie wrodzonych chorób w rodzinie,
  • liczba partnerów seksualnych,
  • przebycie stanów zapalnych przydatków, jąder, aktualnych lub przebytych poważnych chorób ogólnoustrojowych, chorób przenoszonych drogą płciową,
  • stosowanie używek i występowanie uzależnień.

Dane z wywiadu takie jak: wiek pacjentki, czas trwania związku, przyczyna niepłodności, przebyte zapalenia przydatków, przebyte zabiegi operacyjne w jamie brzusznej pozwalają ustalić szansę na samoistną ciążę lub od razu ukierunkować na diagnostykę i leczenie.

 

2. Badanie fizykalne kobiet powinno obejmować:


·         ocenę masy ciała,

·         objawy hiperandrogenizacji,

·         ocenę klinicznych objawów niedoczynności tarczycy,

·         wielkość i położenie macicy,

·         obecność guzów,  zgrubień w okolicach przydatków,  zatoki Douglasa.

 

3. Diagnostyka funkcji jajnika


Regularnie miesiączkująca kobieta w rytmie od 21 do 35 dni z bardzo dużym prawdopodobieństwem ma cykle jajeczkowe. Obecność cykli jajeczkowych sugerują:

  • występowanie obfitego, wodnistego śluzu szyjkowego na 16 - 14 dni przed miesiączką
  •  pobolewania w dole brzucha na 16 – 14 dni przed miesiączką
  •  dwufazowy zapis krzywej podstawowej temperatury ciała.

Dodatkowych informacji dostarcza badanie ultrasonograficzne, w którym stwierdza się obecność w jajniku rosnącego pęcherzyka i osiągającego wymiary w okresie okołoowulacyjnym od 16 do 22 mm, oznaczenie stężenia estradiolu w okresie okołoowulacyjnym (150 – 300 pg/ml), oznaczenie stężenia progesteronu w surowicy krwi na siedem dni przed spodziewaną miesiączką (powyżej 10 ng/ml).
Zgodnie ze stanowiskiem ESHRE spośród wszystkich badań hormonalnych tylko oznaczenie progesteronu w środkowej fazie lutealnej wnosi informacje, czy cykl jest owulacyjny.
Inne badania takie jak: metody wykrywania piku LH, badania śluzu szyjkowego, pomiary podstawowej temperatury mają małą czułość i specyficzność w wykrywaniu, czy cykl jest owulacyjny czy nie.

W diagnostyce cyklu rekomendujemy tylko oznaczenie stężenia progesteronu w środkowej fazie lutealnej jako oznaczenie, które wnosi istotne informacje o tym czy cykl jest owulacyjny. Pozostałe badania nie są rekomendowane.

 

Diagnostyka zaburzeń jajeczkowania



Zaburzenia jajeczkowania są odpowiedzialne za wystąpienie niepłodności u około 15% par. Klinicznie manifestują się zaburzeniami rytmu krwawień miesięcznych (oligo/amenorrhea, krwawienia czynnościowe, polimenorrhea). Przyczynami zaburzeń mogą być schorzenia tarczycy, nadmierna masa ciała, nadmierna utrata masy ciała, intensywne uprawianie sportu, zespół policystycznych jajników, niewydolność układu podwzgórzowo – przysadkowego, hiperprolaktynemia.

Do zaburzeń jajeczkowania prowadzą:

1.      Hiperprolaktynemia

2.      Hypognoadyzm hypogonadotropowy nabyty i wrodzony

3.      Dysfunkcje układu podwzgórzowo – przysadkowego

Przewlekły brak jajeczkowania rozpoznaje się na podstawie obrazu klinicznego:

  •          nieregularnego rytmu krwawień miesięcznych,
  •          braku miesiączki,
  •          kilkakrotnie stwierdzanego charakterystycznego obrazu ultrasonograficznego jajnika - z obecnymi w jajniku pęcherzykami o wymiarach poniżej 10 mm,
  •          krzywej podstawowej temperatury ciała,
  •          występowania dodatkowych objawów takich jak np. mlekotok.

Brak owulacji potwierdza oznaczanie stężeń progesteronu w surowicy krwi (poniżej 2 ng/ml).
Oznaczania stężeń gonadotropin LH i FSH, testosteronu, 17 OH progesteronu oraz prolaktyny i TSH w surowicy służą do różnicowania przyczyn obserwowanych zaburzeń.
U pacjentek z brakiem miesiączek oznaczenie PRL i stwierdzenie wysokich stężeń pozwala rozpoznać hiperplolaktynemię a obrazowanie w rezonansie magnetycznym precyzuje przyczynę.



Ocena rezerwy jajnikowej

Pojęcie rezerwy jajnikowej pojawiło się wraz z rozwojem medycyny rozrodu. W sensie klinicznym pojęcie to określa, ile potencjalnie pęcherzyków jajnikowych odpowie na stymulację gonadotropinami. Na podstawie rezerwy jajnikowej można prognozować, jak długo jajnik będzie funkcjonował.
U kobiet regularnie miesiączkujących z badań hormonalnych znaczenie ma oznaczanie FSH w trzecim dniu cyklu w celu oceny rezerwy jajnikowej. Wartości powyżej 10 mIU/ml wskazują na obniżoną rezerwę jajnikową i duże prawdopodobieństwo słabej odpowiedzi na stymulację. Wartości powyżej 20 mIU/ml wskazują na konieczność odstąpienia od stymulacji jajeczkowania. Do oceny rezerwy jajnikowej można zastosować również oznaczanie AMH i inhibiny B; nie ma jednak dowodów na wyższość tych badań nad oceną liczby pęcherzyków antralnych oraz oceną stężenia FSH. Pewnych dowodów na celowość oceny rezerwy jajnikowej w fazie początkowej diagnostyki niepłodności nie ma.

 


4. Ultrasonografia jajnika


Badanie ultrasonograficzne jest metodą użyteczną w ocenie struktury jajnika, liczby pęcherzyków antralnych (pęcherzyków o wymiarach 2-6mm) i wzrostu pęcherzyka u pacjentek z zaburzeniami owulacji albo kwalifikowanych do leczenia metodami rozrodu wspomaganego medycznie. Badanie ultrasonograficzne pozwala wstępnie ocenić rezerwę jajnikową.

 


5. Badania endoskopowe


Badaniami o ustalonym znaczeniu w diagnostyce stanu anatomicznego narządu rodnego u kobiety są: ultrasonografia, histerosalpingografia, laparoskopia i histeroskopia.

HSG pozwala rozpoznać, czy jajowody są drożne lub podejrzewać, że występują zrosty okołojajowodowe. HSG dostarcza także informacji, jaki jest kształt jamy macicy, czy występują w niej zmiany np.: przegroda, mięśniaki. Przy podejrzeniu braku wypływania kontrastu z jajowodów, utrudnienia wypływania, wypływania do przestrzeni ograniczonej zrostami metodą z wyboru w celu weryfikacji zmian jest laparoskopia z podaniem błękitu.

Złotym standardem w ocenie drożności jajowodów jest laparoskopia, ale:

  •  Procedura jest droga.
  •  Nie jest pozbawiona ryzyka powikłań.
  •  Nie ma 100% czułości w rozpoznawaniu niedrożności jajowodów.

Laparoskopia powinna być zatem wykonywana u pacjentek z nieprawidłowym wynikiem histerosalpingografii,  albo nieprawidłowym wynikiem badania klinicznego.

Przy podejrzeniu zmian wewnątrzmacicznych metodą weryfikującą jest histeroskopia. Rutynowe wykonywanie histeroskopii u wszystkich niepłodnych pacjentek nie ma uzasadnienia. Badanie to powinno wykonywać się u pacjentek z objawami klinicznymi lub zmianami stwierdzanymi w badaniu USG lub HSG oraz po niepowodzeniach implantacji prawidłowych zarodków.


Zgodnie z licznymi publikacjami nie rekomenduje się wykonywania:

·  Intensywnej, powtarzanej, kilkumiesięcznej diagnostyki ultrasonograficznej i biochemicznej w kierunku wykrywania subtelnych zaburzeń owulacji, zespołu LUF

·    ustalania czasu owulacji,

·    powtarzania przez kilka cykli monitorowania wzrostu pęcherzyka,

·     testu postkoitalnego PC-testu,

·    oznaczenia stężenia prolaktyny u kobiet regularnie miesiączkujących,

·     testu z metoklopramidem,

·     oznaczenia rytmów dobowych prolaktyny,

·     biopsji endometrium i histologicznego datowania endometrium,

·     badań immunologicznych.

Taka diagnostyka nie ma uzasadnienia klinicznego i przynosi tylko błędne informacje.

Wniosek


Diagnostyka niepłodności powinna być uzasadniona racjonalnie tak, aby wyniki z jej przeprowadzenia pomagały wskazać domniemaną przyczynę i określić prawdopodobieństwo ciąży samoistnej oraz wskazać na sposoby postępowania leczniczego.



2. Zalecenia w sprawie oceny płodności męskiej


 Czynnik męski jest bezpośrednio odpowiedzialny za niepowodzenia rozrodu u około 20% par a współistnieje z innymi przyczynami w kolejnych 30-40%. Nieprawidłowy wynik analizy nasienia jest podstawową przesłanką do stwierdzenia udziału mężczyzny w etiopatogenezie niepłodności małżeńskiej, ale prawidłowy obraz nasienia nie wyklucza jego udziału. Męska niepłodność może być spowodowana różnymi przyczynami. Niektóre z nich są możliwe do zidentyfikowania i odwracalne, podczas gdy inne są wprawdzie możliwe jedynie do identyfikacji, ale nieodwracalne. Przy braku uchwytnych przyczyn występowania czynnika męskiego mówimy o męskiej niepłodności idiopatycznej.



Standardowa ocena płodności mężczyzny


Wstępna ocena partnera w niepłodnej parze powinna zawierać:

·         wywiad dotyczący niepłodności,

·         dwie analizy nasienia przeprowadzone w odstępie miesiąca,

·         badanie fizykalne.


Wywiad lekarski

Wywiad powinien być ukierunkowany na zidentyfikowanie czynników ryzyka i zachowań, które mogłyby mieć znaczący wpływ na płodność mężczyzny. Z wywiadu należy uzyskać informacje odnoszące się do:

·         czasu trwania związku i częstotliwości stosunków płciowych,

·         całkowitego okresu niepłodności i wcześniejszej płodności mężczyzny,

·         przebytych chorób wieku dziecięcego i wywiadu rozwojowego,

·       chorób przebytych i obecnych, w tym ogólnoustrojowych (np. cukrzyca), przebytych operacji oraz stosowanych terapii,

·         przebytych chorób przenoszonych drogą płciową,

·         ekspozycji gonad na czynniki toksyczne, w tym podwyższoną temperaturę.

Udokumentowana uprzednia płodność w wywiadzie nie zwalnia z obowiązku badania nasienia, gdyż nie można wykluczyć nabytych nowych lub wtórnych czynników niepłodności. Mężczyzna z wtórną niepłodnością powinien być oceniony w taki sam sposób jak mężczyzna, który nigdy nie był ojcem (pierwotna niepłodność).



Badanie nasienia

Podstawowym testem diagnostycznym w określeniu płodności mężczyzny jest standardowa ocena nasienia. Ma ona na celu określenie aktualnego stanu płodności oraz identyfikację problemów seminologicznych, jeśli są obecne. Nasienie uznane w badaniu za prawidłowe, jedynie w wyjątkowych przypadkach nie posiada potencjału rozrodczego.

Badanie nasienia musi być wykonane zawsze, gdy parze nie udaje się uzyskać ciąży w ciągu jednego roku pożycia.

Ocena taka powinna być wykonywana przed upływem roku, jeśli:

·  znane są czynniki ryzyka męskiej niepłodności, np.: obustronne wnętrostwo obecne w wywiadzie, przebycie ostrych chorób zakaźnych z odczynem w jądrach, zabiegi chirurgiczne na jądrach i powrózkach nasiennych,

·  występują czynniki ryzyka ze strony kobiety, wliczając zaawansowany wiek partnerki (powyżej 35 rż),

·  para chce ocenić swój potencjał rozwojowy celem zaplanowania przyszłości reprodukcyjnej,

·     mężczyzna chce sprawdzić swoją płodność, pomimo braku aktualnie partnerki.


Badanie nasienia jest podstawą laboratoryjnej oceny płodności mężczyzny. Powinno być ono przeprowadzone w warunkach standardowej oceny seminologicznej na zasadach określonych przez WHO. Przed badaniem należy udzielić pacjentowi instrukcji w celu maksymalnej standaryzacji oceny. Należy poinformować że:

·        zdefiniowany okres abstynencji płciowej powinien trwać kilka dni;

·     nasienie może być oddane drogą masturbacji lub przy współżyciu z zastosowaniem specjalnych prezerwatyw nie zawierających substancji szkodliwych dla pozyskanego nasienia;

·     materiał może być oddany w domu lub w laboratorium; w razie transportu powinien być przechowywany w temperaturze pokojowej lub w temperaturze ciała i zbadany w przeciągu godziny od oddania.

W celu standaryzacji badania oraz zapewnienia odpowiedniej jakości, laboratorium oceniające parametry nasienia  powinno mieć program zapewnienia jakości dla badania nasienia, który spełnia krajowe lub międzynarodowe standardy w tym zakresie.

Zgodnie z zaleceniami WHO, podstawą oceny męskiej płodności jest standardowe badanie nasienia. Aktualnie obowiązujące minimalne wartości spermiogramu, uznane za prawidłowe przedstawiono w tabeli





Parametry
Najniższe parametry dopuszczalne
Objętość nasienia (ml)
1.5 (1.4–1.7)
Liczba plemników w ejakulacie 106
39 (33–46)
Liczba plemników w ml 106
15 (12–16 )
Ruchliwość % (PR+NP, %)
40 (38–42)
Ruch postępowy
32 (31–34)
Odsetek żywych plemników
58 (55–63
Odsetek prawidłowych form (%)
4 (3.0–4.0)
pH
≥ 7.2
Leukocyty 106
< 1.0


Proponowana wartość graniczna 4% prawidłowych plemników dla nasienia prawidłowego nie została do końca potwierdzona. Klasyfikacja ta jest stosowana głownie do identyfikacji pacjentów, którzy mają małą szansę na zapłodnienie standardową metodą IVF lub też większą szansę na zapłodnienie metodą ICSI. Kryteria WHO z 1987 i 1992 roku, które klasyfikują morfologię bardziej liberalnie są szeroko używane w rutynowej ocenie nasienia.

Interpretacja wyników spermiogramu dostarcza znacznych problemów. Należy pamiętać, że wartości referencyjne WHO zostały ustalone na podstawie faktu, że zaledwie 5% mężczyzn o udowodnionej płodności wykazuje niższe wartości od wymienionych, natomiast aż 16% mężczyzn z małżeństw bezdzietnych. Dobrze udokumentowane przykłady ojcostwa mężczyzn z upośledzoną gametogenezą, niekiedy bardzo znacznie sugerują, iż płodność może być zachowana pomimo krytycznie niskich wartości spermiogramu. W aspekcie możliwości oferowanych przez zaawansowane techniki wspomaganego rozrodu (ART) azoospermia nie powinna być zdiagnozowana dopóki materiał nie zostanie zagęszczony poprzez wirowanie (3000 obr. przez 15 min) i nie zostanie szczegółowo przebadany osad nasienia.





Badanie fizykalne

Badanie fizykalne jest integralną częścią oceny męskiej niepłodności w trakcie którego szczególną uwagę powinno się zwrócić na charakterystykę II-rzędowych cech męskich, włącznie z budową ciała, rozmieszczenie owłosienia i rozwój sutków oraz ocenę narządów płciowych męskich, uwzględniając:

§  badanie penisa z opisem lokalizacji cewki moczowej;

§  badanie palpacyjne jąder z pomiarem ich wielkości;

§  obecność i konsystencję nasieniowodów i najądrzy;

§  obecność żylaków powrózka nasiennego.

Każda nieprawidłowość stwierdzona w badaniu fizykalnym wymaga konsultacji z lekarzem specjalistą w dziedzinie medycyny rozrodu lub urologiem.



Rekomendacje:

Wstępna przesiewowa ocena płodności mężczyzny pozostającego w bezdzietnym związku powinna być wykonana, jeśli nie dochodzi do ciąży po roku starań.
Wcześniejsza ocena musi być rozpoczęta, jeśli istnieją znane czynniki ryzyka męskiej lub żeńskiej niepłodności lub, jeśli mężczyzna chce sprawdzić swój potencjał reprodukcyjny.

Ocena męskiego czynnika niepłodności powinna obejmować wywiad dotyczący prokreacji, dwa prawidłowo wykonane badania nasienia. Konsultacja przez specjalistę w zakresie męskiej rozrodczości powinna być wykonana, jeśli wstępna ocena przesiewowa wykazuje nieprawidłowy wywiad lub nieprawidłowe wyniki badania nasienia i powinna być uzupełniona o badanie fizykalne ze szczególnym uwględnieniem budowy narządów płciowych.
Dalsza ocena partnera powinna być rozważona u par z niewyjaśnioną przyczyną niepłodności oraz w przypadkach nieskutecznego leczenia czynnika żeńskiego.
W tych przypadkach możliwe jest wykonanie dodatkowych procedur i testów w celu wyjaśnienia problemów wykrytych we wcześniejszej ocenie. Testy te mogą polegać na wykorzystaniu zaawansowanych metod oceny nasienia i plemników, ocenie endokrynologicznej, badaniu moczu po ejakulacji, ultrasonografii oraz badaniach przesiewowych genetycznych.


Ponadstandardowe procedury i testy stosowane w diagnostyce męskiej niepłodności


 Ocena endokrynologiczna



Zaburzenia hormonalne dotyczące funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-jądra są dobrze rozpoznawalne, chociaż bardzo rzadko są przyczyną męskiej niepłodności (poniżej 1%). Zaburzenia endokrynologiczne są wyjątkowo rzadkie u mężczyzn z prawidłowymi parametrami nasienia. Ocena endokrynologiczna powinna być przeprowadzona jeśli stwierdza się:

·   nieprawidłowe badanie nasienia, szczególnie,  kiedy koncentracja plemników jest mniejsza niż 10 mln/ml,

·   występuje osłabienie funkcji seksualnych,

·   objawy kliniczne sugerują specyficzną endokrynopatię,

·   małą objętość lub brak ejakulatu.

Minimum diagnostyczne w zakresie oceny hormonalnej powinno obejmować pomiar stężenia FSH i testosteronu w surowicy. Jeśli stężenie testosteronu jest niskie powinno się powtórzyć pomiary oraz oznaczyć stężenia LH i prolaktyny w surowicy. Chociaż stężenia gonadotropin w surowicy są zróżnicowane z powodu ich pulsacyjnego wydzielania, pojedynczy pomiar jest zazwyczaj wystarczający do określenia stanu endokrynologicznego pacjenta. Korelacja pomiędzy testosteronem, LH, FSH i prolaktyną pomaga zidentyfikować sytuacje kliniczną. Wielu mężczyzn z nieprawidłową spermatogenezą ma prawidłowe wyniki FSH, ale znaczące podwyższenie poziomu FSH w surowicy jasno wskazuje na nieprawidłowości w spermatogenezie.



Rekomendacje:

Wstępna ocena endokrynologiczna powinna obejmować co najmniej stężenie testosteronu i FSH w surowicy. Powinny być przeprowadzone, jeśli występuje:

1.      nieprawidłowo niska koncentracja plemników, szczególnie poniżej 10     mln/ml;

2.      osłabienie funkcji seksualnych;

3.      inne badania kliniczne sugerujące specyficzną endokrynopatię.


Poejakulacyjne badanie moczu

Mała objętość lub brak ejakulatu sugeruje:

·         wytrysk wsteczny,

·         brak ejakulacji,

·         niedrożność nasieniowodu,

·         hypogonadyzm,

·         wrodzony brak nasieniowodów (CBAVD).

Aby zdiagnozować wytrysk wsteczny, należy wykonać poejakulacyjne badanie moczu każdemu mężczyźnie, którego ilość ejakulatu jest mniejsza niż 1ml i który nie ma rozpoznanego hypogonadyzmu lub CBAVD. Ważne jest, aby upewnić się, czy mała objętość ejakulatu nie jest spowodowana nieprawidłowym lub niecałkowitym zebraniem nasienia lub też zbyt krótkim okresem abstynencji płciowej (mniej niż jeden dzień).

Poejakulacyjne badanie moczu wykonuje się przez wirowanie moczu przez 10 min przy minimum 300 g. i oglądaniem osadu pod mikroskopem w powiększeniu 400-krotnym. Obecność jakiegokolwiek plemnika w tym badaniu u pacjenta z azoospermią lub aspermią sugeruje obecność ejakulacji wstecznej.


Rekomendacje
:

Badanie poejakulacyjne moczu powinno być przeprowadzone u pacjentów z objętością ejakulatu mniejszą niż 1 ml, z wyjątkiem pacjentów z obustronną agenezją nasieniowodów i klinicznymi oznakami hypogonadyzmu.


Ultrasonografia transrektalna (TRUS)

Prawidłowe pęcherzyki nasienne są mniejsze niż 1,5 cm w wymiarze przednio-tylnym. Stwierdzenie ich poszerzenia lub obecności poszerzonych przewodów wyprowadzających nasienie i/lub pęcherzykowej struktury gruczołu krokowego w linii pośrodkowej ciała w badaniu (TRUS) sugeruje obecność całkowitej lub częściowej niedrożności dróg wyprowadzających nasienie. Pacjenci z całkowitą niedrożnością produkują nasienie w małej objętości, fruktozo-negatywne, kwaśne i azoospermiczne. Chorzy z CBAVD mogą mieć też podobne wyniki, ponieważ często mają atroficzne pęcherzyki nasienne lub nie mają ich wcale.



Rekomendacje:

Ultrasonografia transrektalna jest wskazana u azoospermicznych pacjentów z wyczuwalnymi palpacyjnie nasieniowodami i niską objętością ejakulatu w celu ustalenia, czy drogi wyprowadzające nasienie są drożne.


Ultrasonografia moszny

Większość patologii moszny jest dostępnych w badaniu palpacyjnym, wliczając w to: żylaki powrózka nasiennego, wodniaki powrózka nasiennego, brak nasieniowodów, zwłóknienie najądrzy, czy guzy jąder. Ultrasonografia moszny umożliwia indentyfikację żylaków powrózka nasiennego, chociaż te w większości sytuacji wydają się nie być istotne klinicznie. USG moszny może być użyteczne do wyjaśnienia niejednoznacznych wyników badania fizykalnego, takich, które mogą pojawiać się u pacjentów z jądrami umieszczonymi w górnej części moszny, małymi workami mosznowymi czy innymi nieprawidłowościami anatomicznymi utrudniającymi badanie fizykalne.



Rekomendacje:

Ultrasonografia moszny jest wskazana u tych pacjentów, u których badanie fizykalne moszny jest trudne lub wątpliwe lub, u których podejrzewa się guzy jąder.


 Specjalistyczne testy kliniczne, badania nasienia i plemników


 U niektórych pacjentów analiza nasienia nie pozwala na precyzyjne prognozowanie szansy na ciążę spontaniczną. Dlatego poszukiwano nowych testów dla ulepszenia oceny męskiej płodności. Generalnie, specjalistyczne testy kliniczne powinny być zarezerwowane tylko dla tychpacjentów, u których identyfikacja przyczyny męskiej niepłodności będzie miała wpływ na dalsze leczenie.



Liczebność leukocytów w nasieniu

Podwyższona liczba białych krwinek w nasieniu ma związek z nieprawidłowościami funkcji i ruchomości plemników. W standardowym obrazie mikroskopowym, leukocyty i niedojrzałe komórki szeregu spermatogenezy wyglądają podobnie i są prawidłowo nazywane „komórkami okrągłymi”. Wiele laboratoriów nieprawidłowo ocenia wszystkie „komórki okrągłe” jako białe krwinki. Klinicysta musi być pewien, że te dwa typy komórek zostały odróżnione. Dostępne są różne metody analizy do odróżnienia leukocytów od niedojrzałych komórek zarodkowych. Zaliczamy do nich tradycyjne barwienie cytologiczne i techniki immunohistochemiczne. Pacjenci z prawdziwą pyospermią (więcej niż 1 mln leukocytów na 1 ml) powinni być ocenieni w kierunku infekcji układu moczo-płciowego lub zapalenia.



Testy na przeciwciała przeciwplemnikowe

Płodność może być zmniejszona przez obecność przeciwciał przeciwplemnikowych (ASA) w nasieniu. Do czynników ryzyka pojawienia się ASA należą: niedrożność przewodów, wcześniejsze infekcje narządów płciowych, urazy jąder oraz operacyjne leczenie jąder, najądrzy lub nasieniowodu. Badanie przeciwciał przeciwplemnikowych powinno być ograniczone do nasienia z izolowaną asthenospermią oraz prawidłową koncentracją nasienia, widoczną dużą aglutynacją plemników lub nieprawidłowym wynikiem testu po stosunku. Oznaczanie ASA nie jest potrzebne, jeśli planowane jest leczenie metodą ICSI.


Testy żywotności plemników

Żywotność plemników może być zbadana przez dodanie do świeżego nasienia barwników przyżyciowych, takich jak eozyna czy błękit trypanu, albo z użyciem testu pęcznienia w środowisku hypoosmotycznym (HOS). Żywe, chociaż nieruchome plemniki mają nienaruszoną błonę komórkową, wobec czego nie wybarwiają się w testach barwienia przyżyciowego natomiast pęcznieją w teście HOS. Nieruchome, ale żywe plemniki, ocenione testem HOS, mogą być z powodzeniem wykorzystane do ICSI.


Test po stosunku (PC-Test)

Test po stosunku jest mikroskopową oceną plemników w śluzie szyjkowym. Przeprowadza się go krótko przed spodziewaną owulacją. Ocenia się obecność ruchomych plemników w śluzie. Jest to tradycyjna metoda identyfikacji czynników przyczynowych niepłodności o znaczeniu historycznym. Wobec licznych kontrowersji dotyczących techniki, standaryzacji, czasu wykonania i interpretacji wyników, rutynowe wykonywanie „testu po stosunku” jest niezasadne.



Test fragmentacji DNA

Wysoki stopień fragmentacji DNA może być dodatkowym parametrem świadczącym o upośledzeniu funkcji zapładniajacej nasienia. Test może mieć pewne znaczenie w ocenie zdolności do naturalnego poczęcia i wyników pozaustrojowego zapłodnienia. Wysoki odsetek fragmentacji spotyka się także u mężczyzn z prawidłowym morfologicznie nasieniem.


Zona-Free Hamster Oocyte Test


Usunięcie osłonki przejrzystej z oocytów chomika umożliwia ludzkim plemnikom interakcje z oocytem, jego penetrację oraz dekondensację w ooplazmie. Uważa się, że jedynie plemniki zdolne do kapacytacji i reakcji akrosomalnej są w stanie penetrować oolemmę i wniknąć do ooplazmy. Test ten jest często nazywany również testem penetracji plemnika (sperm penetration assay – SPA). W chwili obecnej dzięki możliwościom ICSI znaczenie tego testu ma charakter historyczny i test nie powinien być stosowany rutynowo.


Komputerowa analiza nasienia

Badanie nasienia wspomagane komputerowo (computer-aided sperm analysis - CASA) wymaga użycia zaawansowanych instrumentów do oceny liczebności plemników dokonanej z obrazu mikroskopowego. CASA może być używana w celu obiektywnego pomiaru liczby, ruchliwości i morfologii plemników. Instrumenty do CASA są najbardziej pożyteczne klinicznie do pomiaru ruchliwości plemników i oceny parametrów ruchu. Z racji na wysokie koszty aparatury, CASA nie znalazła powszechnego zastosowania w podstawowej ocenie nasienia, jednak obiektywność pomiaru oraz możliwość dokumentacji wyników stanowi o ich przydatności w specjalistycznych ośrodkach referencyjnych.



Test fragmentacji DNA

Wysoki stopień fragmentacji DNA może być dodatkowym parametrem świadczącym o upośledzeniu funkcji zapładniajacej nasienia. Test może mieć pewne znaczenie w ocenie zdolności do naturalnego poczęcia i wynikow pozaustrojowego zapłodnienia. Wysoki odsetek fragmentacji spotyka się także u mężczyzn z prawidłowym morfologicznie nasieniem.



Rekomendacje:

Specjalistyczne testy nasienia nie są wymagane do diagnozowania męskiej niepłodności. Mogą być pomocne w małej grupie pacjentów, dla zdiagnozowania czynnika niewyjaśnionej męskiej niepłodności lub do wybrania sposobu leczenia, takiego jak techniki wspomaganego rozrodu.



Badania przesiewowe genetyczne

Zaburzenia genetyczne mogą powodować niepłodność przez wpływ na produkcję lub transport plemników. Trzy najbardziej powszechne czynniki genetyczne mające związek z męską niepłodnością to:

·     mutacje genu mukowiscydozy CFTR powiązane z wrodzonym brakiem nasieniowodu;

·     nieprawidłowości chromosomalne powodujące zaburzenia spermatogenezy jąder;

· mikrodelecje chromosomu Y związane z izolowanymi nieprawidłowościami spermatogenezy.

Ograniczenie płodności mężczyzny może wiązać się ze zmianami genetycznymi. W przypadkach nieobturacyjnej azoospermii i ciężkiej oligospermii istnieje podwyższone ryzyko występowania aberracji chromosomowych lub mikrodelecji chromosomu Y. Pacjenci z azoospermią spowodowaną CBAVB są w dużym odsetku obarczeni mutacjami w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductor). Wykrycie tych zaburzeń wymaga konsultacji genetycznej a w przypadkach zakwalifikowanych do leczenia powinno uzyskać się wyraźną świadomą zgodę z akceptacją ryzyka zdrowotnego dla potomstwa.



Mutacje genu mukowiscydozy (cystic fibrosis)

Istnieje silny związek pomiędzy CBAVD i mutacją genu CFTR, który jest zlokalizowany na chromosomie 7. Prawie wszyscy mężczyźni z kliniczną mukowiscydozą wykazują obecność CBAVD. Odwrotnie, w przybliżeniu dwie trzecie mężczyzn z CBVAD ma udokumentowane mutacje genu CFTR. Niewykrycie zaburzeń CFTR u mężczyzn z CBAVD nie wyklucza ich obecności w związku, z czym przed zastosowaniem leczenia ICSI należy ocenić partnerkę mężczyzny z CBAVD na okoliczność nosicielstwa mutacji CFTR. Podobnie należy postąpić w przypadkach azoospermii u mężczyzn z wrodzoną obustronną obstrukcją najądrzy lub z jednostronną agenezją nasieniowodu.



Nieprawidłowości kariotypu

Nieprawidłowości chromosomalne obserwowane w leukocytach obwodowych są obecne u około 7% mężczyzn z problemami płodności. Częstość nieprawidłowości chromosomalnych jest odwrotnie proporcjonalna do liczby plemników i występuje z częstotliwością 10-15% u azoospermicznych pacjentów, około 5% u oligospermicznych mężczyzn i mniej niż 1% u normospermicznych. Aneuploidia chromosomów płciowych (zespół Klinefeltera) występuje w ok. 2/3 wśród nieprawidłowości chromosomalnych obserwowanych u niepłodnych mężczyzn. Nieprawidłowości strukturalne chromosomów autosomalnych, takie jak inwersje czy translokacje są także częściej obserwowane u niepłodnych mężczyzn, w porównaniu z ogólną populacją. W parze, w której mężczyzna ma nieprawidłowości chromosomowe, para ma zwiększone ryzyko na poronienia i potomstwo z defektami chromosomowymi i wadami wrodzonymi. Wykonanie kariotypu powinno być zaproponowane mężczyznom z nieobstrukcyjną azoospermią i ciężką oligospermią (< 5 mln plemników w 1 ml nasienia) przed przygotowaniem do przeprowadzenia zapłodnienia metodą ICSI ich nasieniem.



Mikrodelecje chromosomu Y

Mikrodelecje fragmentów chromosomu Y są obecne u 10-15% mężczyzn z azoospermią lub ciężką oligospermią. Ich wykrycie wymaga użycia technik biologii molekularnej (PCR). Większość delecji powodujących azoospermię czy oligospermię występuje na ramieniu długim chromosomu Y (Yq11). Regiony te są oznaczone jako: AZFa (proksymalny), AZFb (centralny) i AZFc (dystalny). Wydaje się, że te regiony i prawdopodobnie inne regiony chromosomu Y, zawierają geny odpowiedzialne za spermatogenezę. Gen DAZ (deleted in azoospermia), który koduje czynnik traskrypcyjny obecny u mężczyzn z zachowaną płodnością jest zlokalizowany w regionie AZFc. Specyficzne miejsca delecji wzdłuż chromosomu Y mogą znacząco wpływać na spermatogenezę. Jeśli brakującym regionem chromosomu Y jest AZFc, wielu pacjentów będzie mogło produkować nasienie z obecnością plemników w ejakulacie, ale z ciężką oligospermią. Inni pacjenci z delecją regionu AZFc będą manifestować azoospermię, ale z zachowaną produkcją plemników możliwych do uzyskania drogą biopsji jąder. Obecność delecji regionu AZFb oraz AZFa rzadko kiedy umożliwia uzyskanie plemników. Potomstwo męskie nosicieli mikrodelecji będzie je dziedziczyć i prawdopodobnie ujawni się w tych przypadkach problem niepłodności. W świetle aktualnej wiedzy nie wydaje się, aby mikrodelecje chromosomu Y były związane z innymi problemami zdrowotnymi. Poradnictwo genetyczne wobec nosicieli mikrodelecji musi uwzględniać fakt, że występują one również u mężczyzn całkowicie płodnych lub z obniżoną płodnością, posiadających własne dzieci. Analiza chromosomu Y powinna być proponowana mężczyznom z nieobstukcyjną azoospermią lub ciężką oligospermią przed planowanym leczeniem metodą ISCI z użyciem ich nasienia.

Rekomendacje:

Mężczyźni z nieobstrukcyjną azoospermią i ciężką oligospermią (mniej niż 5 mln plemników/ml) powinni być poinformowani o potencjalnych nieprawidłowościach genetycznych mogących być przyczyną tej sytuacji. Wykonanie kariotypu i analiza chromosomu Y powinny być zaproponowane mężczyznom z nieobstrukcyjną azoospermią lub ciężką oligospermią przed przygotowaniem do programu in vitro metodą ICSI. Testy genetyczne na obecność mutacji genu CFTR powinny być zalecone również partnerce mężczyzny z rozpoznanym CBAVD przed rozpoczęciem leczenia z użyciem nasienia partnera. Poradnictwo genetyczne powinno uwzględniać fakt ograniczeń metodologicznych w zakresie diagnostyki oraz występowanie mutacji oraz mikrodelecji u mężczyzn płodnych. Świadoma zgoda na leczenie metodą ICSI musi zawierać informację szczegółowo opisującą te zagadnienia.

 

Algorytm diagnostyczno-terapeutyczny


Wynikiem postępowania diagnostycznego u mężczyzny powinno być zakwalifikowanie pacjentów do specyficznej kategorii diagnostyczno-terapeutycznej oraz wyznaczenie dalszej strategii postępowania. Postępowanie to prowadzi do identyfikacji:

·    normospermii

·  stanów braku lub ograniczenia potencjału rozrodczego, potencjalnie podlegających korekcji farmakologicznej. Pozwala to na wdrożenie celowanego leczenia odwracalnych czynników w celu odzyskania lub zwiększenie potencjału reprodukcyjnego mężczyzny. Ułatwia to lub umożliwia rozród drogą naturalną bądź wspomaganą medycznie (inseminacja, zapłodnienie pozaustrojowe). Należy pamiętać, że nawet pacjenci z azoospermią (hypogonadyzm hypogonadotropowy) mogą produkować  aktywne plemniki, a nawet uzyskać prawidłowe nasienie po indukcji lekami (antyestrogeny, gonadotropiny)

·   stanów ograniczenia potencjału rozrodczego nie podlegających korekcji farmakologicznej.


Wykrycie takich sytuacji klinicznych (obustronna atrofia jąder wtórna do wirusowego zapalenia jąder czy urazów, powikłań leczenia chirurgicznego) oszczędzi „czas reprodukcyjny” pacjentów oraz przyspieszy wdrożenie efektywnego leczenia za pomocą technik wspomaganego rozrodu.

Wśród pacjentów, u których nie jest możliwe zastosowanie leczenia zachowawczego, w zależności od jakości nasienia, należy wyodrębnić następujące grupy terapeutyczne:

·   stany nieodwracalne, w których możliwe jest zastosowanie mniej zaawansowanych technik wspomaganego rozrodu z użyciem nasienia partnera (inseminacja domaciczna);

·    stany nieodwracalne, w których możliwe jest zastosowanie tylko i wyłącznie zapłodnienia pozaustrojowego ( ICSI, MESA, TESA);

·    stany nieodwracalne, w których niemożliwe jest zastosowanie ART z użyciem nasienia partnera i gdzie możliwą opcją jest inseminacja nasieniem dawcy lub adopcja;

·   stany zagrożenia życia lub zdrowia przeważające nad niepłodnością i wymagające interwencji medycznej w celu leczenia choroby zasadniczej (nowotwory jąder, guzy przysadki). Należy pamiętać o konieczności kriokonserwacji nasienia w przypadkach ryzyka utraty potencjału rozrodczego po leczeniu zasadniczym;

·    stany ograniczenia płodności towarzyszące nieprawidłowościom genetycznym, mogące wpływać na zdrowie potomstwa. Umożliwia to udzielenie rzetelnej informacji o potencjalnej możliwości transmisji nieprawidłowości genetycznych, które mogłyby wpłynąć na zdrowie potomstwa.

Dalsze postępowanie w zakresie powyższych grup należy indywidualizować, uwzględniając zakaźność pacjentów, dostępność nasienia, uwarunkowania socjalne oraz osobniczą zmienność jakości nasienia w czasie.



4. Indukcja monoowulacji


 Wskazaniem do farmakologicznej indukcji monoowulacji są przewlekłe stany braku jajeczkowania u pacjentek zamierzających zachodzić w ciążę.

  
Farmakologiczna indukcja jajeczkowania

Celem farmakologicznej indukcji jajeczkowania jest zwiększenie stężenia gonadotropin powyżej progu wrażliwości pęcherzyka na gonadotropiny tak, aby jego dalszy rozwój odbywał się w fazie gonadotropowo - zależnej lub usunięcie przyczyny wywołującej obniżone wydzielanie FSH. Przed przystąpieniem do indukcji jajeczkowania należy podjąć próbę regulacji masy ciała, jeżeli jest ona nieprawidłowa i usunąć zewnętrzne czynniki potencjalnie zaburzające funkcje rozrodcze.



W farmakologicznej indukcji jajeczkowania stosujemy:

·         Cytrynian klomifenu

·         Gonadotropiny rekombinowane

·         Wysokooczyszczone preparaty moczopochodne gonadotropin menopauzalnych.

Inne preparaty takie jak:

·         Tamoksifen

·         Naltrokson

·         Inhibitory aromatazy

nie są zarejestrowane do indukcji jajeczkowania i nie mogą być stosowane.

W końcu lat 90. pojawiła się koncepcja zastosowania do indukcji jajeczkowania inhibitora aromatazy - letrozolu. Inhibitory aromatazy hamują konwersję androgenów do estrogenów i znoszą hamujące działanie estradiolu na oś podwzgórzowo – przysadkową. Efekt działania inhibitorów aromatazy na układ podwzgórzowo – przysadkowy jest podobny do efektów działania klomifenu – wzrost wydzielania FSH. Klomifen wywołuje ten efekt blokując receptor estrogenowy a letrozol zmniejsza ilość ligandu zdolnego do pobudzenia receptora. Krótki półokres trwania letrozolu i brak efektów hamowania ekspresji receptora estrogenowego potencjalnie czynią ten lek bardzo atrakcyjną alternatywą do klomifenu. W badaniach randomizowanych wykazano, że letrozol częściej w porównaniu do klomifenu indukuje monoowulacje. Letrozol również indukuje owulację w grupie pacjentek opornych na klomifen i po niepowodzeniach po stymulacji klomifenem. Według producenta letrozol nie powinien być stosowany do indukcji jajeczkowania ze względu na jego działanie teratogenne. Dotychczasowe dane o ryzyku wystąpienia wad u dzieci po stymulacji letrozolem są sprzeczne. Obecnie trwają badania kliniczne 2 fazy i do czasu opracowania wyników letrozol nie powinien być stosowany do indukcji jajeczkowania.

Gestageny mogą być stosowane tylko do regulacji rytmu krwawień miesięcznych.
Gestageny nie zwiększają częstości owulacji, przez to nie zwiększają szansy na ciążę. Gestageny nie są rekomendowane w leczeniu niepłodności u kobiet z zaburzeniami owulacji jako leki przyczynowe.

Przed przystąpieniem do indukcji jajeczkowania należy:

·         u otyłych pacjentek zalecić zmniejszenie masy ciała,

·         u pacjentek z niedowagą podjąć próbę zwiększenia masy ciała,

·         wykonać badanie nasienia,

·         potwierdzić drożność jajowodów.

Para podejmująca leczenie powinna być poinformowana o:

·         celach stymulacji,

·         ryzyku ciąży wielopłodowej,

·         możliwości powikłań w czasie stymulacji.



Klomifen


Klomifen jest pochodną niesteroidową trifenylenoetylenu i działa jak selektywny modulator receptora estrogenowego. W efekcie długiego okresu związania się z receptorem estrogenowym klomifen hamuje sprzężenie zwrotne estrogenów na wydzielanie gonadotropin. W mechanizmie działania klomifenu występują zarówno efekty działania agonistycznego, jak i antagonistycznego.

 


Wskazania do stosowania klomifenu:


·         brak owulacji u pacjentek z dysfunkcją układu podwzgórzowo – przysadkowego.

Zaburzenia owulacji z towarzyszącymi innymi endokrynopatiami: cukrzyca, choroby tarczycy, hyperprolaktynemia, wrodzony późny przerost nadnerczy wymagają korekty tych zaburzeń. Stosowanie klomifenu można zalecać tylko po niepowodzeniach leczenia podstawowego, korygującego pierwotną przyczynę zaburzeń.

 


Sposób podawania klomifenu:


Podawanie klomifenu rozpoczynamy od dawki 50 mg raz dziennie przez pięć dni od 2, 3, 4, 5 dnia cyklu. Dzień rozpoczęcia stymulacji nie wpływa na wyniki leczenia. Skuteczna dawka indukująca owulację waha się od 50 - 250 mg. Dawki powyżej 150 mg dziennie nie są zalecane. Większość kobiet - 52% owuluje w odpowiedzi na dawkę 50 mg, 22% w odpowiedzi na dawkę 100 mg, 12% po 150 mg, 7% po 200 mg, 5% – po 250 mg. Około 20 - 30% kobiet nie odpowiada na klomifen. Nie poleca się stosowania klomifenu dłużej niż sześć – osiem cykli. Wraz ze wzrostem dawki, mimo uzyskania owulacji, zmniejsza się szansa na ciążę.

 


Monitorowanie stymulacji przy indukcji jajeczkowania klomifenem


Cel:
Celem monitorowania jest potwierdzenie:

 1. Czy klomifen stymuluje wzrost pęcherzyków (wzrost podstawowej temperatury ciała, USG, testy owulacyjne LH, oznaczanie stężenia progesteronu w surowicy krwi)?

2. Kiedy dochodzi do owulacji (najczęściej między 5 a 12 dniem po zakończeniu przyjmowania klomifenu)?

3. Jak silne są efekty antyestrogenne (polega na ocenie: grubości endometrium, ilości i jakości śluzu szyjkowego)?

 


Podawanie klomifenu w połączeniu z innymi lekami:


 Klomifen i leki zmniejszające insulinooporność i hiperinsulinizm

Metformina – podawana przez 3 miesiące w dawce 1000 – 2000 mg dziennie przed stymulacją klomifenem w badaniach obserwacyjnych zwiększała skuteczność klomifenu. Badania randomizowane nie potwierdzają skuteczności tego typu terapii.



Klomifen i glikokortykoidy

U niektórych pacjentek opornych na klomifen dodatek deksametazonu 0,5 mg lub prednizonu 5 mg do klomifenu może spowodować stymulację jajeczkowania.



Klomifen i bromergon:

Nie wykazano żadnych korzyści w porównaniu do samego klomifenu.



Klomifen i gonadotropiny (FSH)

Dołączenie gonadotropin do stymulacji klomifenem zwiększa skuteczność leczenia w grupie pacjentek klomifenoopornych. Przy stymulacji klomifenem i gonadotropinami w większości sytuacji należy kwalifikowac parę do inseminacji domacicznej.



Klomifen i ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG)

hCG stosowane jest do wywołania piku owulacyjnego w celu zaprogramowania czasu wykonania inseminacji domacicznej. hCG podawane jest w dniu, w którym pęcherzyk osiągnął wymiary 19 – 30 mm. W badaniach randomizowanych wykazano, że podawanie hCG nie ma przewagi nad wykrywaniem samoistnego piku owulacyjnego. Również wykonywanie inseminacji nie ma większej skuteczności w cyklach z lub bez hCG.



Klomifen i estrogeny

Rozbieżność między odsetkiem indukowanych owulacji a odsetkiem ciąż spowodowana jest prawdopodobnie antyestrogennym wpływem klomifenu na wiele czynników odpowiedzialnych za zajście w ciążę (endometrium, śluz, przepływy, ciałko żółte). Klomifen hamuje ekspresję receptorów estrogenowych. Badania nie potwierdziły, aby dołączenie małych dawek estrogenów zwiększało skuteczność leczenia mierzoną odsetkiem ciąż.





Rekomendacje:

Nie rekomenduje się rutynowego łączenia klomifenu z:

·         lekami zmniejszającymi insulinooporność i hiperinsulinizm

·         bromergonem

·         estrogenami.

W niektórych, szczególnych sytuacjach można rozważyć połączenie klomifenu z glikokortykoidami.
U pacjentek z brakiem odpowiedzi jajników na stymulację samym klomifenem można dołączyć gonadotropiny (FSH/LH). hCG można podawać w celu programowania czasu owulacji.

Objawy uboczne w trakcie przyjmowania klomifenu


·         Uderzenia gorąca i poty nocne u około 10% kobiet

·         Zaburzenia widzenia u mniej niż 2% kobiet (zaleca się przerwanie stymulacji)

·         Napięcie piersi

·         Wymioty

·         Bóle w dole brzucha, torbiele jajnika.

Efekty uboczne klomifenu


·         Zahamowanie wzrostu endometrium (endometrium w dniu owulacji < 6mm)

·         Skąpy śluz szyjkowy.

W przypadku wystąpienia efektów ubocznych zaleca się zastosowanie alternatywnych sposobów stymulacji.
Po nieudanym leczeniu klomifenem należy przeanalizować, dlaczego leczenie nie przyniosło efektu. W grupie pacjentek, u których nie uzyskano wzrostu pęcherzyka prawdopodobnie klomifen nie przywrócił prawidłowego wydzielania pulsacyjnego GnRH, nie doprowadził do zwiększenia wydzielania gonadotropin i nie doszło do wyselekcjonowania pęcherzyka dominującego. W grupie, w której owulacja miała miejsce, brak ciąży można wytłumaczyć suboptymalnym rozwojem pęcherzyka i złą jakością owulującej komórki jajowej, uszkadzającym działaniem dużych stężeń LH na rozwijający się pęcherzyk Graafa, antyestrogennym efektem klomifenu na endometrium i śluz szyjkowy, przedwczesną luteinizacją pęcherzyka. Należy też przeanalizować, czy nie ma dodatkowych czynników ograniczających płodność.

Wyniki leczenia:


·     Komifen indukuje owulację u około 70 - 80% właściwie zakwalifikowanych do leczenia pacjentek. Prawdopodobieństwo odpowiedzi jajników zmniejsza się wraz z wiekiem, wzrostem BMI i indeksem wolnych androgenów.

·   Odsetek ciąż w jednym cyklu (bez obecności innych czynników zmniejszających płodność) wynosi 15%.

·   W ciążę zachodzi około 30% kobiet z zespołem policystycznych jajników po leczeniu klomifenem.

·         75% ciąż obserwuje się w pierwszych trzech cyklach podawania klomifenu.

·         Około 12 - 10% ciąż po stymulacji klomifenem to ciąże wielopłodowe.

·         Indukcja klomifenem może być odpowiedzialna za wzrost ryzyka wystąpienia wad u płodu.

·         Szacowany odsetek poronień po klomifenie nie różni się od odsetka obserwowanego w grupie ciąż spontanicznych.

·         Zespół hiperstymulacji (o średnim nasileniu) zdarza się rzadko, a o ciężkim nasileniu - wyjątkowo rzadko.

·         Stosowanie klomifenu nie dłużej niż 12 miesięcy nie zwiększa ryzyka raka jajnika.

 


Gonadotropiny w indukcji jajeczkowania



Gonadotropiny stosowane w indukcji jajeczkowania to :

·         gonadotropiny rekombinowane FSH i LH

·         wysokooczyszczone preparaty moczopochodne zawierające FSH lub FSH i LH (hCG)

Zasadą stosowania gonadotropin w stymulacji jajeczkowania powinno być podawanie takiej dawki, która przekroczy indywidualny próg wrażliwości, ale tylko w takim stopniu, aby wyindukować rozwój jednego pęcherzyka. Dawki progowej nie można ustalić na podstawie danych klinicznych i indukcję musimy rozpoczynać od niskich dawek. Początkowa dawka powinna wynosić 37,5 – 50 IU FSH podawana przez 7 dni. Półokres trwania FSH wynosi 30 - 40 godzin. W ustroju dochodzi do kumulacji FSH. Przy podawaniu stałej dawki FSH jego maksymalne stężenie osiągane jest w 5 dniu podawania. Oznacza to, że osiągnięte wtedy stężenie FSH w surowicy krwi powinno być wystarczające do wprowadzenia pęcherzyka w tor rozwoju zależny od gonadotropin.
Według piśmiennictwa protokół z małymi wzrastającymi dawkami gonadotropin powinien być protokołem preferowanym. Przy powtarzaniu w kolejnych cyklach stymulacji z gonadotropinami można skorzystać z protokołu step down (dawki zmniejszające). W pierwszym cyklu protokół step up można wykorzystać w celu określenia progu wrażliwości jajnika na FSH, a w następnych cyklach, po nieudanym pierwszym cyklu, protokół step down. Wtedy pierwsza dawka gonadotropin powinna być większa o 25 - 37,5 IU FSH od dawki progowej i po osiągnięciu przez pęcherzyki wymiarów powyżej 10 mm dawkę należy zmniejszyć (krótszy czas stymulacji, odsetek powodzeń i ciąż wielopłodowych podobny, jak przy protokole step up).

Stymulacja owulacji gonadotropinami u kobiet jest skuteczna metodą przynoszącą dobre wyniki leczenia niepłodności. Wymaga pewnego doświadczenia w jej stosowaniu, ścisłego monitorowania i nie jest pozbawiona ryzyka powikłań.

 


Nadzór nad stymulacją jajeczkowania gonadotropinami oraz zalecane postępowanie:


Oceny przebiegu stymulacji należy dokonać po 7 dniach podawania FSH poprzez ultrasonograficzną ocenę wielkości i liczby pęcherzyków oraz ewentualnie oznaczanie stężenia estradiolu.

Klinicznym wyrazem skuteczności stymulacji będzie przekroczenie przez pęcherzyk wymiarów 10 mm, wzrost wymiarów pęcherzyka i wzrost stężenia estradiolu w surowicy krwi.

Jeżeli:

1.          W jajniku obecny jest dojrzały pęcherzyk (lub co najwyżej 3 pęcherzyki) o wymiarach 18 – 20 mm, a stężenie estradiolu w surowicy krwi 150 - 250 pg/ml na każdy dojrzały pęcherzyk. Sposób postępowania: należy podać hCG w celu doprowadzenia do owulacji. Owulacja wystąpi w 36 - 44 godzinie po podaniu hCG i między 24 a 32 godziną należy wykonać inseminację lub zalecić odbycie stosunku.

2.        W jajniku obecny jest pęcherzyk (lub 2-3 pęcherzyki), którego wymiary przekroczyły 10 mm (wymiary 10 – 16 mm). Sposób postępowania: należy utrzymać podawaną dawkę gonadotropin do czasu uzyskania pełnej dojrzałości przez pęcherzyk. Wkroczenie pęcherzyka na tor rozwoju zależny od gonadotropin oznacza, że wymiar pęcherzyka będzie zwiększał się średnio 2 mm na dobę, przy utrzymanej tej samej dawce gonadotropin.

3.       W jajniku obecne są pęcherzyki o wymiarach poniżej 10 mm. Oznacza to, że stosowana dawka jest poniżej progu wrażliwości pęcherzyków na gonadotropiny. Sposób postępowania:

·         Utrzymanie tej samej dawki przez kolejne 7 dni

·         Podwyższenie dawki nie więcej niż 25 – 37,5 IU FSH

4.        W jajniku obecne są liczne pęcherzyki, których wymiary przekroczyły 10 mm i rozwijają się one synchronicznie. Oznacza to, że stosowana dawka pobudziła rozwój wielu pęcherzyków i znacznie przekroczyła próg wrażliwości pęcherzyków na FSH. Sposób postępowania:

·       Zaprzestanie podawania gonadotropin, zakończenie stymulacji – podanie leków o składzie antykoncepcyjnym.

·     Kontynuacja stymulacji – podanie antagonisty GnRH i skierowanie do ośrodka leczącego metodą pozaustrojowego zapłodnienia.


Wyniki leczenia:


Owulację udaje się wywołać u ponad 70% pacjentek, w tym u ponad 70% pacjentek to cykle monoowulacyjne.

Szansa na zajście w ciążę w przeliczeniu na cykl wynosi 16%, natomiast kumulacyjny odsetek ciąż po czterech cyklach wynosi 47%.

Około 10% ciąż to ciąże wielopłodowe.

Nie ma dowodów, aby łączne stosowanie agonistów GnRH i gonadotropin poprawiało odsetki ciąż po stymulacji gonadotropinami. Stosowanie antagonistów przy stymulacji jajeczkowania – brak dowodów o poprawie odsetka ciąż. Nie ma dowodów, aby wspomaganie drugiej fazy cyklu progesteronem zwiększało skuteczność leczenia.



Hiperprolaktynemia jako przyczyna zaburzeń jajeczkowania


U pacjentek z podwyższonym stężeniem prolaktyny powodującym wtórnie zahamowanie wydzielania gonadotropin należy przywrócić wydzielanie LH i FSH podając agonistów receptora dopaminergicznego D2. Zahamowanie wydzielania prolaktyny powoduje przywrócenie jajeczkowania. W indukcji jajeczkowania stosuje się preparaty:

·         bromergonu

·         cabergoliny

·         quinagolidu

Skuteczność indukcji jajeczkowania po podaniu agonistów receptora D2 w tej grupie pacjentów sięga 90%. Przy braku odpowiedzi zaleca się dołączenie klomifenu lub gonadotropin.

Przy stosowaniu agonistów receptora D2 często występują objawy uboczne ze strony układu naczyniowego i pokarmowego. U pacjentek z makroprolaktinoma przed próbami zachodzenia w ciążę zaleca się kilkumiesięczną terapię w celu zmniejszenia objętości guza przysadki. Nie zaobserwowano aby guzy mikroprolaktinoma zwiększaly swoją objętość w ciąży.



5. Niepłodność niewyjaśninego pochodzenia


Niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia rozpoznawana jest u pary, u której rutynowe badania (potwierdzenie owulacji, prawidłowe parametry nasienia, drożne jajowody, brak zmian w jamie macicy) nie wskazały na przyczynę braku ciąży. Nie ma żadnych innych powszechnie uznanych metod, które precyzowałyby przyczynę niepłodności i wnosiły informacje, jak należy leczyć niepłodność w tej grupie.


Potencjalnymi przyczynami niemożliwymi do zdiagnozowania w tej grupie par mogą być:


·         zaburzenia dojrzewania pęcherzyka Graffa,


·         ukryty czynnik męski,


·         zaburzenie interakcji pomiędzy plemnikiem a komórką jajową,


·         zaburzenia implantacji,


·         czynniki immunologiczne.


 


Algorytm postępowania w niepłodności niewyjaśnionego pochodzenia:


Postępowanie zależy od wieku pacjentki i czasu trwania niepłodności



W grupie wiekowej poniżej 30 roku życia i czasie trwania niepłodności do 2-3 lat

Oczekiwanie przez kolejne 6 -12 miesięcy może spowodować samoistne pojawienie się ciąży u 1 – 2% par. W związku z tym, po rozmowie z parą i przedstawieniu szans na spontaniczną koncepcję, należy przyjąć postawę wyczekującą lub rozważyć stymulację owulacji cytrynianem klomifenu do 6 cykli

·         Brak ciąży po okresie kolejnych 6 miesięcy - zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych w cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (max 6 cykli).

·         W grupie bez ciąży stymulowanej klomifenem propozycja 3 – 4 maksymalnie 6 cykli stymulowanych gonadotropinami w małych dawkach w protokole step up i inseminacja domaciczna. Oczekiwany miesięczny wskaźnik ciąż 10 – 15% na cykl.

·         W grupie bez ciąży po wykonanych inseminacjach leczenie metodą pozaustrojowego zapłodnienia.

W grupie wiekowej 30-35 lat


·         Oczekiwanie i/lub stymulacja cytrynianem klomifenu nie są wskazane ze względu na bardzo niską szansę na ciążę. Zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych w cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (max 6 cykli).

·         W przypadku braku ciąży po inseminacjach - leczenie metodą pozaustrojowego zapłodnienia

W grupie wiekowej 35-39 lat


·         Oczekiwanie i/lub stymulacja cytrynianem klomifenu nie jest wskazane ze względu na bardzo niską szansę na ciążę. Zalecane jest wykonanie inseminacji domacicznych w cyklach stymulowanych cytrynianem klomifenu lub gonadotropinami (max 4 cykle).

Leczenie w programie pozaustrojowego zapłodnienia:

·         W grupie wiekowej powyżej 39 roku życia

·         W grupie par z wywiadem niepłodności powyżej 5 lat

Niepłodność trwająca powyżej 5 lat jest złym czynnikiem prognostycznym do uzyskania ciąży poprzez stymulację jajeczkowania i inseminację domaciczną, dlatego jej stosowanie w tej grupie pacjentów nie jest zalecane jako standardowa procedura. Bez względu na wiek, jeżeli niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia trwa dłużej niż 5 lat zalecane postępowanie to pozaustrojowe zapłodnienie i transfer zarodka.

W grupie par, w której partnerka ma małą rezerwę jajnikową – leczenie w programie pozaustrojowego zapłodnienia. Jeżeli po stymulacji jajników w tej grupie uzyskuje się małą liczbę złej jakości komórek jajowych należy rozważyć dawstwo oocytów po 3 nieudanych próbach leczenia metodą pozaustrojowego zapłodnienia.

Wykazano, że w grupie niepłodnych par z niepłodnością niewyjaśnioną poprawy wskaźnika ciąż nie przynosi:

·         Suplementacja gestagenami drugiej fazy cyklu

·         Stosowanie agonistów dopaminergicznych

·         Leczenie domniemanej endometriozy

 


6. Diagnostyka i leczenie endometriozy związanej z niepłodnością


Endometrioza wywołana jest obecnością ognisk endometrium położonych poza jamą macicy. Ogniska endometriozy położone są najczęściej na powierzchni otrzewnej miednicy mniejszej i jajnikach, rzadziej na powierzchni jajowodów, w pochwie, drogach moczowych czy przewodzie pokarmowym. Płodność kobiet, u których stwierdzono endometriozę jest mniejsza w porównaniu do kobiet zdrowych, ale jej obecność nie wyklucza spontanicznego zajścia w ciążę.
Czynnikami odpowiedzialnymi za zmniejszenie płodności przy endometriozie są:
1.      Zrosty i nieprawidłowe stosunki anatomiczne miednicy mniejszej
2.      Zaburzenia środowiska jamy otrzewnowej w następstwie nieprawidłowej funkcji układu odpornościowego komórkowego i humoralnego
3.   Zaburzenia endokrynnych powodujących nieprawidłowy wzrost pęcherzyka Graffa, zaburzenie owulacji i funkcji ciałka żółtego
4.      Zmniejszenie szansy prawidłowego transportu plemników do jajowodu i ich przeżycia w drogach rodnych
5.      Zaburzenie procesu zapłodnienia
6.      Zaburzenie rozwoju zarodków w okresie przedimplantacyjnym
7.    Zaburzenie prawidłowej funkcji endometrium i procesu implantacji zarodka w jamie macicy
8.      Zaburzenie czynności skurczowej macicy

 Diagnostyka


  1. Objawy kliniczne

Bóle w dole brzucha, bolesne miesiączkowanie, bolesne stosunki płciowe, niepłodność.

  1. Badanie ginekologiczne

Bolesne badanie ginekologiczne, ograniczona ruchomość macicy, obecność zmian w przydatkach, zgrubienia i nierówności w sklepieniach pochwy.

  1. Ultrasonografia
    Jest pomocna w ocenie jajników i podejrzeniu obecności torbieli endometrialnych i określeniu ich wielkości.
  2. Laparoskopia
    W połączeniu z badaniem histopatologicznym laparoskopia jest metodą z wyboru w diagnostyce endometriozy zlokalizowanej w miednicy mniejszej. Pozwala również na określenie stopnia klinicznego zaawansowania choroby. Laparoskopia powinna być wykonywana jedynie u pacjentek z objawami klinicznymi lub podmiotowymi choroby.
  3. Diagnostyka biochemiczna

Nie ma większego znaczenia z powodu braku specyficznego markera biochemicznego endometriozy. U kobiet z endometriozą mogą występować podwyższone stężenia Ca – 125 w surowicy krwi.



Leczenie


 Chirurgiczne
U pacjentek z endometriozą w minimalnym i małym stopniu zaawansowania usunięcie ognisk endometriozy sprawia, że pojawia się jedna dodatkowa ciąża na 12 wykonanych zabiegów. Leczenie chirurgiczne endometriozy w średnim i ciężkim stopniu zaawansowania również wydaje się poprawiać płodność. W związku z tym należy rozważyć leczenie chirurgiczne endometriozy po dokładnej analizie wskazań i potencjalnych korzyści. Do leczenia chirurgicznego nie należy natomiast kwalifikować pacjentek z torbielami poniżej 3 cm, ponieważ zabieg zmniejsza rezerwę jajnikową nie zwiększając szansy na ciążę.



Farmakologiczne
Nie ma wiarygodnych dowodów, że leczenie farmakologiczne endometriozy poprawia płodność. W kontrolowanych badaniach randomizowanych nie potwierdzono skuteczności leczenia endometriozy gestagenami, danazolem czy analogami Gn-RH w aspekcie poprawy płodności. W związku z tym u kobiet starających się o dziecko terapia ta nie powinna być stosowana.



Metody rozrodu wspomaganego medycznie

W leczeniu niepłodności z towarzyszącą endometriozą w badaniach prospektywnych wykazano, że skutecznymi sposobami leczenia poprawiającymi płodność są:

a) Farmakologiczna stymulacja jajeczkowania i inseminacja domaciczna.


Wskazania:

·         endometrioza małego i średniego stopnia przed 35 rokiem życia

b)  Pozaustrojowe zapłodnienie.



Wskazania:

·       endometrioza małego i średniego stopnia po 35 roku życia

·       zaawansowana endometrioza niezależnie od wieku

·       nieskuteczne leczenie chirurgiczne i inseminacje domaciczne

·      endometrioza ze współistniejącymi innymi przyczynami niepłodności

·       długoletnie oczekiwanie na ciążę i obecność ognisk endometriozy





7. Rekomendacje postępowania przy azoospermii




Całkowity brak plemników w nasieniu, określany jako azoospermia, pozwala stwierdzić, że badany mężczyzna jest niepłodny. Diagnoza powinna być potwierdzona dwukrotnym badaniem nasienia po odwirowaniu. Częstość występowania azoospermii oceniana jest na 5 – 9% wśród par, u których niepłodność jest spowodowana czynnikiem męskim. Brak plemników w ejakulacie może być spowodowany:

1.  niedrożnością dróg wyprowadzających plemniki (azoospermia obstrukcyjna – ang. Obstructive Azoospermia – OA)
2.   zaburzeniami w produkcji plemników (azoospermia nieobstrukcyjna – ang. Non Obstructive Azoospermia – NOA).
Przeprowadzony wywiad oraz badanie kliniczne często sugerują rodzaj azoospermii.

 


Azoospermia obstrukcyjna (OA)


Badanie andrologiczne:
·         oba jądra o prawidłowej wielkości,
·         zmieniona konsystencja często powiększonego najądrza,
·         niekiedy udaje się stwierdzić również brak nasieniowodów,
·         ejakulat ma zazwyczaj małą objętość (poniżej 1,5 mililitra).
Wyniki badań biochemicznych:
·         pH płynu nasiennego jest kwaśne
·         stężenie fruktozy i karnityny w płynie nasiennym obniżone lub bliskie zeru (badania nie są obowiązkowe).
Oznacznia hormonalne:
·         stężenie FSH w surowicy krwi u mężczyzn z OA najczęściej jest prawidłowe i koreluje z obecnością prawidłowej spermatogenezy.


Azoospermia nieobstrukcyjna (NOA)


 Badanie andrologiczne


  • brak objawów obstrukcji w badaniu palpacyjnym i/lub ultrasonograficznym (najądrza i nasieniowody prawidłowe),
  •  jądra prawidłowej wielkości lub pomniejszone.
Badania biochemiczne płynu nasiennego wykazują:
  • prawidłowe pH,
  • prawidłowe stężenie fruktozy i karnityny (badania nie są obowiązkowe). 
Oznaczenia hormonalne:
  • stężenie FSH w surowicy krwi może być podwyższone lub prawidłowe,
  •  stężenie testosteronu może być niższe od prawidłowego u pacjentów ze znaczną hipoplazją jąder

Najlepszym czynnikiem prognostycznym dla obecności plemników w jądrach lub w najądrzach jest stężenie FSH w surowicy.
U pacjentów z FSH > 15 mIU/ml szansa na obecność plemników w pobranym materiale wynosi < 20%.

U pacjentów z FSH > 25 mIU/ml szansa na obecność plemników jest bliska zeru. Dodatkowym czynnikiem prognostycznym jest objętość jąder, która wykazuje ujemną korelację ze stężeniem FSH w surowicy. Inne czynniki prognostyczne takie jak: stężenie inhibiny B, hormonu antymullerowskiego (AMH), ocena unaczynienia tkanki jądra za pomocą kolorowego Dopplera, ocena mutacji w AZF nie mają w obecnej chwili na tyle znaczącej przewagi nad pomiarem stężenia FSH, aby wprowadzić je do codziennej praktyki.



Sposoby uzyskania plemników z jąder


Pobranie plemników z jąder drogą chirurgiczną (TESE) może być zastąpione uzyskiwaniem plemników drogą przezskórnej punkcji igłowej (PESA). Według danych z bazy Cochrane żadna z metod pobierania plemników od mężczyzn z azoospermią nie jest skuteczniejsza od innych.



Metody alternatywne dla zastosowania plemników pobranych z jąder


Chirurgiczne usunięcie objawowych żylaków powrózka nasiennego, które towarzyszą azoospermii może przynieść poprawę w szczególnych przypadkach. Mikroiniekcja przy użyciu spermatyd odnalezionych w ejakulacie lub w tkance pobranej z jądra są metodami kontrowersyjnymi i nie powinny być obecnie stosowane w codziennej praktyce.



Biopsja jąder / najądrzy nie powinna być wykonywana, gdy:


1.Są obecne pojedyncze plemniki w ejakulacie.

Nawet pojedyńcze plemniki w ejakulacie dają szansę na uzyskanie ciąży metodą ICSI bez pobierania plemników z jąder lub z najądrzy. Zabieg biopsji jest niepotrzebnym ryzykiem dla pacjenta.


2.Postawiono diagnozę hypogonadyzmu hypogonadotropowego

Mężczyźni z rozpoznanym hypogonadyzmem hypogonandotropowym powinni być zakwalifikowani do leczenia preparatami FSH i LH, co w większości przypadków inicjuje prawidłową spermatogenezę lub daje szansę na wykorzystanie do rozrodu wspomaganego plemników z ejakulatu.


3.Występuje ejakulacja wsteczna

Po nieskutecznym leczeniu farmakologicznym do rozrodu wspomaganego powinny być zastosowane plemniki pobrane z moczu


4. Jeżeli nie ma możliwości zamrożenia pobranych plemników

Pobrany materiał powinien być oceniony i zamrożony celem wykorzystania do ICSI. Zabieg „diagnostyczny” bez możliwości mrożenia plemników niepotrzebnie naraża mężczyznę na ryzyko kolejnego zabiegu tuż przed ICSI.


Rekomendacje

Postępowaniem z wyboru u większości pacjentów z azospermią jest metoda mikroniekcji plemników pobranych z jąder lub z najądrzy. Przed zabiegiem pobrania plemników z jąder/najądrzy istotne jest określenie szansy na obecność plemników w pobranym materiale. Stężenie FSH w surowicy krwi oraz objętość jąder mają najwyższą wartość predykcyjną. Pomimo pozytywnych czynników predykcyjnych zabieg ten może zakończyć się wynikiem negatywnym (brak plemników). W związku z tym standardem postępowania jest mrożenie plemników pozyskanych podczas biopsji diagnostycznej w celu ich późniejszego zastosowania do metody pozaustrojowego zapłodnienia z mikroiniekcją plemnika do komórki jajowej (IVF-ICSI).

Mikroiniekcja przy zastosowaniu plemników pobranych z jąder jest zabiegiem dającym szansę na ciążę. Przed przystąpieniem do zabiegu konieczne jest wykonanie badań genetycznych (kariotyp, mutacje CFTR). Analiza AZF powinna być zaproponowana jako diagnostyka dodatkowa.
W przypadku braku plemników w jądrach lub najądrzach niepłodne pary powinny mieć przedstawioną propozycję inseminacji nasieniem dawcy.



 8. Postępowanie operacyjne w leczeniu niepłodności


1. Czynnik jajowodowy


Ocenia się, że czynnik jajowodowy jest w około 14% przyczyną zmniejszenia płodności u kobiet, z czego niedrożność bliższego odcinka jajowodu stwierdza się w 10–25%. Termin „czynnik jajowodowy” obejmuje zarówno niedrożność jajowodów jak i zrosty miednicy mniejszej spowodowane przebytymi infekcjami, endometriozą lub powstałymi po poprzednich operacjach. Podstawowymi metodami oceny stanu jajowodów jest histerosalpingografia i laparoskopia. Porównanie HSG i laparoskopii w ocenie stanu jajowodów wykazało zarówno większą czułość, jak i specyficzność metody endoskopowej oraz jej korzystniejszy wpływ na uzyskiwane wyniki leczenia niepłodności. Niewątpliwą zaletą postępowania operacyjnego w wybranej, niewielkiej grupie pacjentek jest możliwość jednoczesnej korekty istniejącej patologii jajowodów. Stopień uszkodzenia jajowodów w znacznym stopniu wpływa na wyniki leczenia. Akceptowalne rezultaty można uzyskać u młodych pacjentek z błoniastymi zrostami lub niewielkimi zmianami morfologii jajowodów (po wykluczeniu czynnika męskiego). Po leczeniu operacyjnym zmienionych chorobowo jajowodów wzrasta ryzyko ciąży pozamacicznej. Wybór odpowiedniej terapii powinien być więc dokonany po indywidualnej ocenie wszystkich czynników oraz angażować leczoną parę w proces decyzyjny. Rozsądne jest rozważenie zakwalifikowania pary do programu zapłodnienia pozaustrojowego w przypadku braku ciąży po 12 do 18 miesięcy od przeprowadzonej plastyki jajowodów.

Kontrowersje budzi wybór metody leczenia ciąży pozamacicznej w odniesieniu do późniejszej płodności. Pacjentki z nagłym, obfitym krwawieniem do jamy brzusznej często wymagają usunięcia jajowodu (rzadziej salpingotomii) na drodze laparotomii. U pacjentek hemodynamicznie stabilnych, z niepękniętą ciążą pozamaciczną, można rozważyć laparoskopową salpingotomię. Wycięcie jajowodu z jajem płodowym skutecznie leczy ciążę ektopową, lecz całkowicie eliminuje możliwość uzyskania ciąży po stronie tego jajowodu. Oszczędzające techniki endoskopowe wiążą się z późniejszą drożnością leczonego jajowodu w 85% przypadków oraz 70 – procentowym odsetkiem uzyskiwanych ciąż. W 80% były to ciąże wewnątrzmaciczne, a w 20% ponownie ektopowe.


 Rekomendacje:

U pacjentek niepłodnych w starszym wieku z patologią proksymalnego i/lub dystalnego odcinka jajowodów - program zapłodnienia pozaustrojowego postępowaniem z wyboru.

Wraz z rozwojem programów IVF leczenie rekonstrukcyjne jajowodów w znacznym stopniu traci na znaczeniu, szczególnie u kobiet ze złymi czynnikami rokowniczymi. Decyzja o leczeniu rekonstrukcyjnym jajowodów powinna być uzależniona od stopienia zniszczenia jajowodów, jak i masywności zrostów w miednicy. Jednakże ryzyko ciąży ektopowej po operacji rekonstrukcyjnej jest znaczne i wynosi 8% - 23%.

Wyniki badań randomizowanych wykazują, że stosowanie hydrotubacji po leczeniu rekonstrukcyjnym jajowodów nie poprawia szans na uzyskanie ciąż u tych pacjentek i z tego względu nie jest rekomendowane.

Obecność wodniaka jajowodu w znaczny sposób zmniejsza szansę na uzyskanie ciąży nawet, jeżeli zmiana występuje jednostronnie. Salpingoneostomia jest jedną z możliwych technik postępowania operacyjnego, jednakże obecność takich cech klinicznych jak wielkość wodniaka powyżej 25 mm, pogubienie ściany jajowodu, brak widocznych strzępek lub lite zrosty okołoprzydatkowe są złymi czynnikami prognostycznymi szansy uzyskania ciąży po salpingoneostomii.

Usunięcie wodniaka/wodniaków jajowodu uznawane jest obecnie za postępowanie z wyboru, ponieważ zwiększa ono dwukrotnie szanse na uzyskanie ciąży zarówno bez IVF (przy zmianie jednostronnej), jak i po zastosowaniu programu zapłodnienia pozaustrojowego.

U pacjentek z trudnymi warunkami anatomicznymi w miednicy mniejszej, uniemożliwiającymi usunięcie zmienionego w wodniak jajowodu, zamknięcie jego ujścia bliższego jest równie efektywne w poprawie wyników IVF, jak salpingektomia.

Laparoskopowa salpingotomia jest wskazana u pacjentek z niepękniętą ciążą pozamaciczną, nie większą niż 5 cm średnicy. Całkowite usunięcie jajowodu może być konieczne w przypadku występowania wcześniejszej patologii jajowodów oraz znanych czynników ryzyka predysponujących do ciąży ektopowej.



2. Czynnik maciczny


A. Mięśniaki macicy


Mięśniaki macicy występują u 20% - 50% kobiet w wieku rozrodczym. Do niedawna uważało się, że tylko mięśniaki podśluzówkowe mogą mieć znaczenie w procesie rozrodczym i zalecano ich usuwanie. Powinno zaś unikać się rutynowego usuwania mięśniaków podsurowicówkowych jak i śródściennych. Współistnienie innych przyczyn niepłodności i czas jej trwania są czynnikami źle prognozującymi podczas, gdy wielkość, ilość i miejsce usytuowania mięśniaków nie wpłynęła znacząco na ilość uzyskiwanych ciąż po myomektomii. Wpływ mięśniaków, które nie deformują jamy macicy na płodność nie jest jednoznacznie określony. Powszechnie uważa się jednak, że mięśniaki śródścienne przekraczające 4 cm mają negatywny wpływ na płodność. Ze względu na opisywane przypadki pęknięcia ciężarnej macicy po laparoskopowej myomektomii należy w celu utrzymania hemostazy stosować szwy zamiast elektrokoagulacji. Nie ma zaleceń co do czasu, jaki powinien upłynąć od usunięcia mięśniaka do planowanej koncepcji. Nie oceniano również wystarczająco starannie wpływu myomektomii na ryzyko poronienia.

Rekomendacje:

Myomektomia uznawana jest za procedurę względnie bezpieczną, jednakże odsetek zrostów pooperacyjnych jest znaczny. Z tego względu w celu zachowania płodności zaleca się staranną technikę operacyjną oraz stosowanie czynników przeciwzrostowych.

Nie wykazano także różnic w zakresie odsetka uzyskiwanych ciąż pomiędzy myomektomią brzuszną i laparoskopową, aczkolwiek po laparotomiach obserwowano zwiększoną częstość niskich wartości hemoglobiny oraz wzrostu temperatury w przebiegu pooperacyjnym, jak również dłuższy okres hospitalizacji.

Mięśniaki podśluzówkowe zniekształcające i wpuklające się do jamy macicy przynajmniej w 50% ich objętości powinny być usuwane na drodze histeroskopii.

W celu zapobiegania wtórnym zrostom zaleca się podawanie estrogenów przez okres co najmniej 4 tygodnie, z rozważeniem wtórnej histeroskopii diagnostycznej.

Myomektomia z następową stymulacją jajeczkowania połączoną z IUI są rekomendowanymi opcjami terapeutycznymi dla kobiet z mięśniakami macicy i nieznanej innej przyczynie niepłodności, zwłaszcza w przypadku, gdy mięśniaki są duże, podśluzówkowe oraz zniekształcające jamę macicy. Natomiast w uzasadnionych przypadkach zalecane jest również usuwanie mięśniaków śródściennych.

Wyniki IVF/ICSI u pacjentek z mięśniakami śródściennymi i podsurowicówkowymi < 4cm niedeformującymi są porównywalne ze zdrową grupą kontrolną i w związku z tym nie należy rutynowo operować takich mięśniaków.


B. Przegrody macicy


Przegroda macicy jest wrodzoną anomalią żeńskich narządów rodnych. Częstość jej występowania u niepłodnych kobiet (2% - 3%) nie różni się w porównaniu do reszty populacji. Natomiast jest częściej stwierdzana u pacjentek z nawracającymi poronieniami oraz z przebytymi porodami przedwczesnymi.


Rekomendacje:

Histeroskopowe usunięcie przegrody zaleca się, jeżeli wcięcie w dnie przekracza 10 mm.

Po zastosowanym leczeniu chirurgicznym, jako profilaktyka przeciwzrostowa, wskazana jest estrogenizacja pacjentki przez okres 4 – 6 tygodni z ewentualną wtórną kontrolą histeroskopową. Jedyną metodą rekomendowaną do usunięcia przegrody jest metoda endoskopowa. Wykonanie histeroskopowej resekcji przegrody macicy jest bezwzględnie zalecane u kobiet z nawracającymi poronieniami.



C. Zrosty wewnątrzmaciczne


Zrosty wewnątrzmaciczne występują rzadko i są zazwyczaj wynikiem przebytych łyżeczkowań macicy lub operacji. Płaszczyznowe zrosty ograniczające powierzchnię jamy macicy są zazwyczaj związane z rzadkimi miesiączkami lub wtórnym ich brakiem, natomiast zrosty błoniaste nie dają żadnych objawów klinicznych. Wykazano, że histeroskopowe usunięcie zrostów przywróciło prawidłowy cykl miesiączkowania u 81% niepłodnych kobiet, 63% zaszło w ciążę, a 37% urodziło żywe dzieci.



Rekomendacje:

§  Zaleca się, aby kobietom ze zrostami wewnątrzmacicznymi oraz zaburzeniami miesiączkowania zaproponować histeroskopowe usunięcie zrostów, ponieważ postępowanie takie poprawia szanse na uzyskanie ciąży oraz urodzenie dziecka. Po usunięciu masywnych zrostów wewnątrzmacicznych rekomendowane jest włączenie profilaktycznego postępowania przeciwzrostowego.



Endometrioza


 A. Endometrioza otrzewnowa

 Leczenie farmakologiczne endometriozy nie poprawia płodności. Liczne randomizowane badania wykazały, że zastosowanie gestagenów, danazolu lub analogów GnRH jest nieefektywne w leczeniu niepłodności skojarzonej z endometriozą I i II stopnia. Metaanaliza przeprowadzona dla potrzeb Cochrane Database, porównująca skuteczność leczenia hormonalnego endometriozy w stopniu I/II, w aspekcie poprawienia płodności w stosunku do placebo lub postawy wyczekującej ostatecznie nie wykazała różnic w szansie na uzyskanie ciąży pomiędzy grupami. Powszechnie używane leki hamujące czynność jajników wywołują wiele działań ubocznych, jak zwiększenie masy ciała, uderzenia gorąca czy spadek gęstości kości. Badania randomizowane jak i metaanaliza (Cochrane Review) wykazały, że w I/II stopniu endometriozy laparoskopowe usunięcie ognisk endometriozy oraz ewentualnych zrostów w niewielkim, ale istotnym statystycznie zakresie poprawia płodność, zwiększając odsetek ciąż oraz żywych urodzeń. Jak wynika z analizy, na każde 12 pacjentek, u których wykona się tego typu operację, uzyska się jedną dodatkową ciążę, w porównaniu do grupy, w której nie zastosuje się żadnego leczenia. Wykazano, że zastosowana metoda ablacji czy resekcji nie ma wpływu na uzyskiwane wyniki leczenia. Korzyści leczenia operacyjnego powinny być jednak zrównoważone przez ryzyko związane ze znieczuleniem ogólnym jak i powikłaniami pooperacyjnymi w tym powstaniem zrostów wewnątrzotrzewnowych. W przypadku zaawansowanej endometriozy (III i IV stopnia) zmienione warunki anatomiczne, rozległe zrosty, unieruchomione, zniszczone, niedrożne jajowody stanowią oczywistą przyczynę obniżenia płodności na drodze zaburzenia uwalniania komórki jajowej, jej wychwytu przez strzępki jajowodu i transportu. Wyniki badań sugerują, że u kobiet z III/IV stopniem endometriozy i brakiem innych znanych przyczyn niepłodności wskazane jest zastosowanie leczenia operacyjnego, które ma zdecydowanie korzystny efekt w zakresie poprawy płodności. Porównując efekty terapeutyczne w zakresie uzyskiwanych ciąż u kobiet z endometriozą III/IV stopnia wykazano, że wyłączne postępowanie operacyjne jest mniej korzystne niż IVF (odsetek ciąż - 24% w ciągu 9 miesięcy wobec 70% po dwóch cyklach IVF). Przy wyborze postępowania terapeutycznego u kobiet z endometriozą należy wziąć pod uwagę wiele czynników takich jak: wiek pacjentki, czas trwania niepłodności, zaawansowanie endometriozy, obecność dolegliwości bólowych. Podczas laparoskopii zaleca się dokładne usunięcie wszystkich widocznych ognisk endometriozy.


Rekomendacje:

·    Hormonalna supresja funkcji jajników jako jedyna forma leczenia nie poprawia płodności i w przypadku endometriozy I/II stopnia nie jest zalecana.

·   Pacjentki z niepłodnością i współistniejącą endometriozą I/II stopnia powinny być poddane laparoskopowemu leczeniu operacyjnemu polegającemu na elektro- lub laseroablacji czy też wycięciu ognisk endometriozy oraz uwolnieniu zrostów, ponieważ takie postępowanie zwiększa szanse na uzyskanie ciąży.

·  U młodszych pacjentek z I/II stopniem endometriozy i współistniejącą niepłodnością rekomendowanym postępowaniem po laparoskopii jest stymulacja jajeczkowania i inseminacje domaciczne, natomiast u kobiet po 35 roku życia zalecana jest indukcja owulacji połączona z inseminacjami domacicznymi lub program IVF-ET.

·    U kobiet z III/IV stopniem endometriozy w większości przypadków wskazane jest leczenie operacyjne polegające na usunięciu widocznych ognisk endometriozy oraz przywróceniu prawidłowych warunków anatomicznych. Pacjentki ze znacznie zaawansowaną endometriozą, które nie zaszły w ciążę po operacji oraz pacjentki po 35 roku życia powinny być leczone z zastosowaniem programu zapłodnienia pozaustrojowego.

·  Nie ma uzasadnienia powtórne operowanie pacjentki przed planowanym programem zapłodnienia pozaustrojowego

·  Skuteczność pooperacyjnego leczenia farmakologicznego z zastosowaniem danazolu, gestagenów i analogów GnRH nie została udowodniona i nie jest zalecana, ze względu na opóźnienie wdrożenia innych metod leczenia niepłodności oraz utratę czasu reprodukcyjnego.


B. Torbiele endometrialne


Torbiele endometrialne jajników stanowią jedną z form endometriozy i w zależności od wielkości mogą mieć wpływ na efekty leczenia niepłodności. Wykazano, że u kobiet leczonych w programie IVF, obecność torbieli endometrialnych (o średnicy powyżej 3-4 cm) w jajnikach związana była z koniecznością zastosowania wyższych dawek gonadotropin i mniejszą liczbą uzyskiwanych oocytów. Udowodniono, że laparoskopowe usunięcie torbieli endometrialnej jajnika o średnicy większej niż 3-4 cm w sposób znaczący (67% do 24%) poprawia odsetek uzyskiwanych ciąż w porównaniu do fenestracji i następowej koagulacji torebki. Usunięcie torbieli endometrialnych korzystnie zmienia warunki do wykonania punkcji pęcherzyków oraz poprawia odpowiedź na stymulację. Warunkiem skuteczności leczenia jest doszczętne zniszczenie torebki torbieli ponieważ wykazano, że laparoskopowe usunięcie ściany zmiany daje pięciokrotnie większą szansę na zajście w ciążę. Nie należy jednak zapominać o potencjalnym ryzyku uszkodzenia gonady podczas wykonywania tego typu operacji.



Rekomendacje:

§  Usuwanie małych torbieli endometrialnych (< 3 cm) przed planowanym IVF nie poprawia wyników leczenia i z tego względu nie jest zalecane.

§  Kobiety z torbielami endometrialnymi jajników (o średnicy > niż 3-4 cm) powinny być poddane laparoskopowemu ich usunięciu, ponieważ postępowanie takie zwiększa szanse na uzyskanie ciąży samoistnej i po IUI, jak również poprawia wyniki IVF.


Zespół policystycznych jajników (PCOS)


Operacyjne leczenie pacjentek z opornym na stymulację cytrynianem klomifenu PCOS, polegające na elektrokauteryzacji, laserowym drillingu lub częściowej klinowej resekcji jajników, skutecznie wywołuje jajeczkowanie, przez co zmniejsza ryzyko ciąży wielopłodowej, obniża oporność na standardowe leki do stymulacji jajeczkowania oraz poprawia odpowiedź na kontrolowaną stymulację jajników (COH) przed IVF.

Przegląd kontrolowanych badań randomizowanych nie wykazał znaczących różnic pomiędzy laparoskopową elektrokauteryzacją a stymulacją gonadotropinami w odsetku uzyskiwanych ciąż jak i odsetku poronień u opornych na klomifen pacjentek z PCOS. Ponadto odsetek ciąż wielopłodowych był znacząco niższy u kobiet, które zaszły w ciążę po kauteryzacji jajników. W dostępnych badaniach nie wykazano przewagi laparoskopowego leczenia zespołu policystycznych jajników nad postępowaniem farmakologicznym u kobiet ze znaczną otyłością (BMI >35), znacznym hiperandrogenizmem i długim czasem trwania niepłodności (> 3 lat). Ponadto stwierdzono, że u chorych z insulinoopornością leczenie operacyjne w porównaniu do terapii metforminą jest mniej skuteczne w zakresie odsetka uzyskanych ciąż  (13,4% wobec 18,6%) i żywo urodzonych płodów (64,5% wobec 82,1%).

Wśród opisanych technik laparoskopowego leczenia PCOS nie wykazano przewagi jednej z nich nad innymi. W retrospektywnej pracy stwierdzono, że trzy nakłucia na jajnik są wystarczające w celu uzyskania efektu terapeutycznego. Rozsądny jednak wydaje się ostrożny dobór wskazań do leczenia operacyjnego i oszczędzające postępowanie z jajnikami ze względu na potwierdzone ryzyko powstawania zrostów pooperacyjnych, jak również przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników (POF) związanych z działaniem operacyjnym na jajnikach.



Rekomendacje:

·         Laparoskopowe leczenie zespołu policystycznych jajników (PCOS) powinno być stosowane u kobiet, które nie odpowiadają na stymulację jajeczkowania klomifenem.

9. Inseminacja domaciczna (ID)




Inseminacja domaciczna (IUI) jest uznaną metodą leczenia niepłodności. Wyróżniamy inseminację nasieniem męża/partnera oraz inseminację nasieniem dawcy.

W zależności od miejsca podania nasienia inseminacja może być:

·         inseminacja doszyjkową (ICI; intracervical insemination),

·         inseminacją domaciczną (IUI; intrauterine insemination),

·         inseminacją dojajowodową (Fallopian Sperm Persfusion).

Spośród wyżej wymienionych najczęściej stosowana jest inseminacja domaciczna.




Kwalifikacja do inseminacji domacicznej


Oprócz podstawowego badania ginekologicznego przed przystąpieniem do inseminacji domacicznej należy:

  1. Przeprowadzić wywiad obejmujący oboje pacjentów ze szczególnym uwzględnieniem czynników mogących mieć wpływ na rokowania, co do powodzenia zabiegu.
  2. Uzyskać pisemną zgoda obojga partnerów.
  3. Przeprowadzić badanie ginekologiczne, (prawidłowy wynik badania cytologicznego nie starszy niż 12 miesięcy, prawidłowe pH pochwy, posiewy w przypadku prawidłowego pH nie są wskazane).
  4. Przeprowadzić badanie nasienia a w przypadku nieprawidłowości ewentualne badania dodatkowe według wskazań.
  5. Wykonać USG narządu rodnego z oceną liczby pęcherzyków antralnych.
  6. Wykonać badania hormonalne u pacjentek wymagających dodatkowej oceny rezerwy jajnikowej.

Badania serologiczne u obojga partnerów powinny być nie starsze niż 6 miesięcy:

1.      HCV

2.      HbS-Ag

3.      HIV

4.      WR


Wskazania


Wskazania do inseminacji obejmują:

czynnik męski,

endometriozę I/II stopnia;

niepłodność o niewyjaśnionej przyczynie,

zaburzenia ejakulacji.


Czynnik męski

Warunkiem zakwalifikowania pary do inseminacji domacicznej jest możliwość uzyskania po przygotowaniu nasienia, co najmniej 1 mln plemników o ruchu prawidłowym. Przy wykonywaniu inseminacji, kiedy liczba plemnikow jest mniejsza niż 1 mln, odsetek ciąż wynosi poniżej 1% na cykl. Można również za graniczną wartość kwalifikującą do IUI przyjąć 5 mln/ml wszystkich ruchomych plemników. Zastosowanie do oceny parametru morfologii nasienia, w przypadku kwalifikacji do inseminacji domacicznej, budzi kontrowersje. Wykazano, że morfologia nasienia nie koreluje z szansą na ciąże również w przypadku inseminacji. Wartością graniczną jest tu 4% prawidłowych plemników wg kryteriów Krugera. W sytuacjach wątpliwych pomocnym badaniem może być analiza integralności chromatyny plemnikowej (SCSA).


Niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia

W parach z niepłodnością niewyjaśnionego pochodzenia zastosowanie inseminacji domacicznej ma podstawy czysto empiryczne. Odsetek uzyskiwanych ciąż sięga od 6% w cyklach spontanicznych do 12-18% w cyklach stymulowanych (klomifen/gonadotropiny). Według bazy Cochrane inseminacja domaciczna ze stymulacją owulacji zwiększa prawdopodobieństwo urodzenia żywego dziecka u par z niewyjaśnianą niepłodnością.


Zaburzenia ejakulacji

Do zaburzeń ejakulacji dochodzi u pacjentów ze spodziectwem, zaburzeniami neurologicznymi, wstecznej ejakulacji, zaburzeniami psychologicznymi. U tych pacjentów inseminacja domaciczna powinna być zaproponowana jako metoda z wyboru wraz z leczeniem przyczynowym lub po niepowodzeniach wcześniejszej terapii. U pacjentów z ejakulacją wsteczną można uzyskać plemniki z osadu moczu po jego odwirowaniu. Zazwyczaj jednak słabe parametry ruchu pozwalają na wykorzystanie ich tylko do zapłodnienia pozaustrojowego. U pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego nasienie może być otrzymane poprzez wibrostymulację prącia (PVS; penile vibrostimulation) lub przezodbytniczą elektro-stymulację (EEJ; Electroejaculation).


Stymulacja owulacji


Brak jest dostatecznych dowodów, przemawiających za stymulacją owulacji w parach z izolowanym czynnikiem męskim. Okazuje się, że stymulacja nie poprawia efektywności leczenia a zwiększa odsetek ciąż wielopłodowych. Inseminacje w cyklu spontanicznym należy rozważyć, jeżeli

·         Pacjentka jest młoda i prawidłowo owuluje

·         Czynnik męski występuje izolowanie

·         Stymulacja będzie wiązała się z dużym ryzykiem ciąży wielopłodowej


 

Stymulacja owulacji przed IUI zwiększa szansę na ciążę i jest zalecana jeżeli:

·         występują zaburzenia owulacji

·         wiek kobiety jest > 35 roku życia

·         poprzednie próby IUI były nieudane

·         nie stwierdzono występowania czynnika ograniczającego płodność

·         rozpoznano endometriozę I i II stopnia

Leki stosowane w stymulacji owulacji:

Klomifen

Gonadotropiny


Wskazania do stosowania cytrynianu klomifenu przed inseminacją domaciczną:

·         wiek < 37 roku życia

·         I – III próba IUI

Wskazania do zastosowania gonadotropin (rFSH lub hMG) przed inseminacją domaciczną:

1.      Brak reakcji na cytrynian klomifenu lub silne efekty antyestrogenne klomifenu

2.      Wiek > 37 roku życia

3.      III – IV próba IUI

Cele stymulacji owulacji przed IUI

Doprowadzenie do rozwoju 2-3 pęcherzyków o średnicy powyżej 17 mm

Uzyskanie grubości endometrium > 9 mm (endometrium < 7,5 mm zmniejsza szanse na ciążę).


Nie udowodniono, żeby pomiar estradiolu w czasie stymulacji pomagał na podejmowanie decyzji zwiększających szansę powodzenia zabiegu. Przy stymulacji dużej liczby pęcherzyków należy odstąpić od zabiegu lub przed zabiegiem należy wykonać punkcję nadliczbowych pęcherzyków i odaspirować płyn wraz z nadliczbowymi komórkami jajowymi. Można także u tych par przejść do programu pozaustrojowego zapłodnienia. Stymulacja gonadotropinami stwarza większą szansę na ciążę.

Podejmując decyzję o wyborze strategii postępowania należy mieć na uwadze sytuacje kliniczną, potencjalne ryzyko ciąży wielopłodowej, koszty stymulacji owulacji oraz możliwości zastosowania metod alternatywnych, jeżeli uzyska się zbyt dużą liczbę pęcherzyków.

Sposób dawkowania leków i zasady stymulacji zostały omówione w rekomendacjach dotyczących stymulacji monoowulacji.


Inseminacja domaciczna jest skuteczna w grupie par spełniających następujące kryteria:

·         Wiek kobiety < 30 roku życia

·         Cykl stymulowany (gonadotropiny)

·         Dwa pęcherzyki > 17 mm

·         Endometrium > 9 mm

·         Plemniki A+B > 5 mln/ml

·         „Miękki” cewnik inseminacyjny

Określenie czasu owulacji


Na powodzenie zabiegu ma wpływ czas jego wykonania. Owulacja zachodzi od 36 - 44 godzin od piku wystąpienia LH w surowicy. Komórka jajowa zdolna jest do zapłodnienia tylko kilka godzin po owulacji. Plemniki żyją w drogach rodnych kobiety nawet do 80 godzin. Najlepsze warunki uzyskuje się, gdy inseminację przeprowadza się w czasie okołoowulacyjnym.



Metody określające czas owulacji:

·    Test owulacyjny - Inseminacja 24 - 48h po pojawieniu się LH w moczu. Strategia ta pozwala na zmniejszenie wizyt zwłaszcza, gdy przeprowadzamy inseminacje w cyklu spontanicznym.

·     Pomiar LH w surowicy - Inseminacja 24 - 48 h. Pulsy wydzielania LH występują co 90 minut, co determinuje konieczność częstego powtarzania oznaczenia; związane jest z dodatkową niedogodnością dla pacjentek.

Podanie hCG lub analogu GnRH w małej dawce - Inseminacja 24 - 36 h od iniekcji.

Nie wykazano wyższości żadnej z powyższych strategii w wyznaczaniu daty i godziny inseminacji.


Pracownia andrologiczna – przygotowanie nasienia do insemniacji.


Nasienie pobierane jest metodą masturbacji po 3 - 5-dniowej abstynencji seksualnej do sterylnego pojemnika, najlepiej tuż po opróżnieniu pęcherza moczowego. Oddane nasienie po upłynnieniu (30-60 min) badane jest zgodnie ze standardami WHO.



Procedura laboratoryjna przygotowania nasienia ma na celu:

·   oddzielnie plemników od plazmy nasienia

·   usunięcie z powierzchni plemników substancji hamujących ich zdolność do zapłodnienia

·    dokonanie kapacytacji

·    wyselekcjonowanie plemników o prawidłowej budowie i ruchu

·    usunięcie z nasienia bakterii i wirusów


Obecnie najczęściej stosowane techniki przygotowania nasienia to:

·    płukanie nasienia

·    metoda migracji wstępującej – „swim up”

·  separacja plemników na nieciągłym gradiencie podłoża – density gradient centrifugation (DGC)


Sprzęt niezbędny do przygotowania nasienia:

·         mikroskop

·         szkiełka do analizy nasienia

·         komora do liczenia plemników

·         wirówka

·        sterylne pipety Pasteura, jałowe probówki 10-15 ml, rękawiczki, cieplarka/łaźnia wodna (37˚C), strzykawki 1 ml.


Podanie natywnego (świeżego) nasienia bezpośrednio do macicy należy uznać za błąd, ponieważ:

·   Nasienie powoduje silną miejscową reakcję macicy, bo płyn nasienny zawiera znaczne ilości prostaglandyn, komórek immunokompetentnych oraz przeciwciał.

·    Stwarza ryzyko zakażenia.

·  Nie wykazano, żeby substancje takie jak: pentoksyfilina, progesteron, tauryna, kwas hialuronowy, pomimo zachęcających badań in vitro, zwiększały prawdopodobieństwo ciąży po inseminacji domacicznej. Ich stosowanie przy przygotowywaniu nasienia do inseminacji nie jest zalecane.


Techniki przygotowania nasienia



Płukanie nasienia

Metoda ta jest najprostszą techniką przygotowania nasienia. Płukanie nasienia przeprowadza się poprzez dodanie 3-10 ml podłoża do nasienia (najczęściej w proporcji 3:1). Probówkę taką wiruje się z 300-400 g przez 5-10 min. Po zakończeniu wirowania delikatnie usuwa się supernatant, pozostawiając 0,5 ml najniższej warstwy z osadem. Po wymieszaniu gotowa jest do inseminacji domacicznej. Proste płukanie nasienia ma na celu oddzielenie plazmy nasienia. Martwe plemniki i inne komórki pozostają w osadzie.


Swim up

1 ml upłynnionego nasienia jest umieszczany w probówce. Następnie delikatnie nawarstwia się ok. 2 ml podłoża. Probówka przez 60 min powinna być umieszczona w inkubatorze/cieplarce - 37˚C. Po upływie ustalonego czasu delikatnie usuwa się supernantant (1-0,5 ml), który może bezpośrednio być użyty do inseminacji lub też po dodaniu 2-3 ml medium wirowany jest z przyspieszeniem ok. 300 g przez 10 min. Po zakończeniu wirowania delikatnie usuwa się supernatant zostawiając 0,5 ml najniższej warstwy z osadem. Po wymieszaniu nasienie gotowe jest do inseminacji domacicznej. W metodzie tej wykorzystuje się zdolność poruszania się plemników z nasienia (osadu) do podłoża. Tak przygotowane nasienie gotowe jest do inseminacji domacicznej/zapłodnienia pozaustrojowego.


Wirowanie na gradiencie gęstości

Na dwie warstwy gradientu (2 ml à 80% dolna warstwa/ 2 ml à 40% górna warstwa) w stożkowej probówce nawarstwia się 1-2 ml ml nasienia. Probówkę wiruje się 20 minut z przyspieszeniem 300 g. Po odwirowaniu należy delikatnie usunąć supernatant i górną warstwę gradientu zostawiając najniższą warstwę à 0,3 ml, którą uzupełnia się od 3-5 ml świeżym medium do płukania nasienia. Preparat następnie wiruje się przez 5-10 min z przyspieszeniem 150-200 g. Po odwirowaniu delikatnie usuwa się supernatant pozostawiając 0,5-0,3 ml dolnej warstwy z osadem. Po wymieszaniu tak przygotowanego nasienia gotowe jest do inseminacji/zapłodnienia pozaustrojowego.


Badając odsetek żywych urodzeń nie udowodniono wyższości żadnej z powyższych technik. Biorąc pod uwagę liczbę, ruch plemników i obecność hiperaktywacji wirowanie na nieciągłym gradiencie zapewnia uzyskanie najlepszej frakcji plemników do zapłodnienia.



Technika zabiegu


Inseminacja domaciczna jest zabiegiem prostym. Przeprowadzana jest w warunkach ambulatoryjnych w gabinecie ginekologicznym. W przypadku trudności z wprowadzaniem cewnika do macicy pomocne może okazać się uwidocznienie dróg rodnych przezbrzuszną sondą aparatu USG (koniecznie wypełniony pęcherz moczowy). Należy unikać używania kulociągu, jak również dotykania cewnikiem dna macicy. Preferowane są miękkie cewniki. Do macicy podaje się 0,2-0,5 ml przygotowanego nasienia.

Liczba inseminacji w jednym cyklu


Nie udowodniono, że więcej niż jedna inseminacja wykonana w 1 cyklu ma wpływ na skuteczność terapii. W związku z tym nie zaleca się wykonywania więcej niż 1 IUI / cykl.


Wyniki


Największy odsetek powodzeń stwierdza się podczas pierwszych czterech cykli terapii. Skumulowany odsetek ciąż po trzech inseminacjach w grupie młodych pacjentek sięga ok. 30-40%. Powszechnie uważa się, że leczenie niepłodności metodą inseminacji domacicznej nie powinno przekraczać 4-6 cykli.

Wyniki leczenia metodą inseminacji domacicznej zależą od:

·         etiologii niepłodności

·         parametrów nasienia

·         wieku pacjentki (wyraźne zmniejszenie szansy na ciążę po 35 r. ż.)

·     rodzaju użytych leków i odpowiedzi jajników na stymulację owulacji czasu trwania niepłodności (wyraźne zmniejszenie szansy na ciążę po 3-4 latach niepłodności).


Praktyka wskazuje, że wiek pacjentki > 40 lat jest górną granicą powyżej której skuteczność leczenia metodą IUI jest niska. U tych pacjentek IUI nie powinna być wykonywana; stosowanie tej metody staje się kontrowersyjne. Odsetek ciąż na jeden cykl według danych z EIM (European IVF Monitoring) wynosi 12,6% (ogólna liczba 120613 IUI) w grupie pacjentek do 35 roku życia.


Dojajowodowa perfuzja plemników (Fallopian Sperm Persfusion, FSP)


Celem powyższej metody jest podanie plemników jak najbliżej miejsca zapłodnienia w okresie okołoowulacyjnym. Zabieg polega na zamknięciu (uszczelnieniu) szyjki macicy a następnie podaniu do macicy, pod niewielkim ciśnieniem, około 4-5 ml zawiesiny plemników (po preparatyce i rozcieńczeniu). Nie udowodniono wyższości tej metody ponad standardową inseminację domaciczną. W związku z tym obecnie brak przesłanek, aby polecać FSP jako rutynowy zabieg u niepłodnych par.


Powikłania po inseminacji


Powikłania po zabiegu inseminacji zdarzają się bardzo rzadko. Są to:

·         krwawienie z szyjki macicy <1%

·         zakażenia miednicy mniejszej <1%

·         ból 1-3%

·         odruch z nerwu błędnego: hipotonia, utrata przytomności <1%

·         uszkodzenie macicy < 0, 1%

·         powikłania związane ze stymulacją owulacji (ciąża wielopłodowa, zespół, hyperstymulacyjny).


Rekomendacje:


·  Inseminacja domaciczna jest bezpieczną metodą leczenia niepłodności szeroko stosowaną od wielu lat;

·    Wskazania do inseminacji domacicznej obejmują: niepłodność idiopatyczną, czynnik męski, endometriozę I i II stopnia, zaburzenia ejakulacji;

·  Przed inseminacją pacjentka powinna mieć zweryfikowaną drożność jajowodów. Podczas przygotowania do IUI konieczne jest monitorowanie owulacji za pomocą USG;

·    Stymulacja owulacji poprawia wyniki u par z niepłodnością niewyjaśnioną. Celem stymulacji owulacji jest zwiększenie szansy na ciążę poprzez uzyskanie 1-3 dojrzałych pęcherzyków;

·    Nie udowodniono wyższości nad innymi żadnej z metod określenia dnia i godziny owulacji oraz inseminacji (iniekcja HCG, testy owulacyjne z moczu, pomiar LH w surowicy);

·   Aby zakwalifikować parę, liczba plemników o ruchu progresywnym (A+ B) powinna być większa > 1mln/ml;

·   Inseminacja domaciczna powinna być wykonywana tylko i wyłącznie nasieniem po preparatyce. Optymalnymi sposobami przygotowania nasienia są:

        • wirowanie na gradiencie gęstości
        • swim up (w przypadku prawidłowego nasienia);

Wykonanie inseminacji domacicznej „świeżym” nasieniem jest błędem;

Leczenie metodą IUI powinno trwać od 4-6 cykli;

Nie wykazano wyższości wykonywania więcej niż 1 inseminacji w cyklu;

Suplementacja progesteronem w cyklach stymulowanych do IUI jest zbędna



10. Bank nasienia


Wskazania do inseminacji nasieniem dawcy:


·         Brak plemników u partnera (azoospermia)

·   Znacznego stopnia obniżenie jakości nasienia i braku ciąży po zastosowaniu pozaustrojowego zapłodnienia z mikroiniekcja plemnika do komórki jajowej IVF – ICSI).

·         Przeciwwskazania do IVF - ICSI u pacjentów z teratospermią 100%

·         Niebezpieczeństwo przeniesienia chorób genetycznych ze strony partnera

·         Znacznego stopnia immunizacja w zakresie czynnika Rh



Kwalifikacja


Kryteria kwalifikacji obejmują zarówno dawcę jak i biorców nasienia. W związku z potencjalnym ryzykiem przeniesienia choroby zakaźnej z dawcy na biorcę, przed pojawieniem się dodatnich odczynów serologicznych, u dawcy konieczny jest 180 -dniowy okres karencji nasienia przed inseminacją. Alternatywnie, można wykonać badania technikami biologii molekularnej. Wówczas należy zachować okres karencji do momentu otrzymania prawidłowych wyników badań.



Badania kwalifikacyjne u biorców nasienia


Inseminacja nasieniem dawcy powinna być wykonana jako inseminacja domaciczna.

·    Kwalifikacja kobiety powinna obejmować identyczny protokół jak do inseminacji domacicznej nasieniem partnera

·     Badania w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B i C, wirusa HIV, kiły, dwoinki rzeżączki i chlamydii

·      Ocena grupy krwi i czynnika Rh obojga partnerów

·      Przed inseminacją konieczna jest pisemna zgoda obojga partnerów.



Badania kwalifikacyjne dawcy nasienia


·         Dobry stan zdrowia

·         Brak wad wrodzonych

·         Wiek 18 - 40 lat

·         Parametry nasienia

Ø  Objętość ejakulatu:  > 2 ml

Ø  Liczba plemników ruchomych:  > 25 mln/ml

Ø  Prawidłowa morfologia  

Ø  Po rozmrożeniu:  zachowane > 50% parametrów ruchu

Badania w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B i C, wirusa HIV, kiły, dwoinki rzeżączki i chlamydii powinny być wykonane przed użyciem nasienia po 180 dniach karencji.

(Powyższa zasada nie obowiązuje w przypadku badań technikami biologii molekularnej)

·         Badania genetyczne dawcy: kariotyp i ocena mutacji CFTR

·         Potwierdzona płodność nie jest konieczna

·         Pisemna zgoda dawcy

·         Anonimowość dawcy



Dyskwalifikacja dawcy


·     narkomania

·     kontakty z osobami wysokiego ryzyka chorób przenoszonych drogą płciową < 12 miesięcy

·     kontakt z materiałem zakaźnym

·     przepustka z zakładu karnego

·     kiła, rzeżączka < 12 miesięcy

·     tatuaże, body piercing, akupunktura

·    biorcy narządów, tkanek, czynników krzepnięcia

·     przebyte w przeszłości choroby wirusowe: wirusowe zapalenie wątroby typu B, typu C

·     opryszczka płciowa

·    choroby i wady genetyczne: rozszczep podniebienia, rozszczep kręgosłupa, wrodzona wada serca, wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego, stopa końsko-szpotawa, bielactwo, hemofilia, wrodzona hypercholesterolemia, hemoglobinopatie, choroba Recklinghausena, stwardnienie guzowate, padaczka, cukrzyca młodzieńcza, psychozy, wysoka krótkowzroczność.
·    choroby genetyczne u krewnych pierwszego stopnia:
1.autosomalnie dominujące związane z chromosomem X, jak choroba Huntingtona
2. autosomalnie dominujące z niepełną penetracją, jak Choroba Alporta, zespół Marfana
3.autosomalnie recesywne o dużym rozpowszechnieniu w populacji, jak mukowiscydoza



Dobór dawcy nasienia


Dawca nasienia pod względem poniższych cech powinien odpowiadać partnerowi pacjentki (potencjalnemu przyszłemu ojcu):

·         rasa, grupa etniczna

·         grupa krwi i czynnik Rh

·         wysokość

·         masa

·         typ budowy ciała

·         kolor oczu

·         kolor włosów


Rekomendacje
Kryteria kwalifikacji pary do inseminacji domacicznej nasieniem dawcy są podobne jak przed zabiegiem inseminacji nasieniem partnera. Na pierwszym miejscu należy mieć na uwadze bezpieczeństwo pacjentki, które może być zapewnione przez restrykcyjny dobór dawców, szczegółowe badania serologiczne oraz obowiązkowy 180 - dniowy okres karencji nasienia, jeżeli nie ma możliwości wykonania badań technikami biologii molekularnej.



Przedwczesne wygasanie czynności jajników i dysgenezja jajników


 Definicja


1.   Dysgenezja gonad jest to wrodzony brak germinatywnie hormonalnej funkcji jajników spowodowany defektem rozwojowym jajnika na podłożu genetycznym lub niewyjaśnionym.


 2.  Przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników (POF) to  zakończenie germinatywnej i hormonalnej funkcji jajnika spowodowane wyczerpaniem puli pęcherzyków związkowych przed wiekiem typowym dla fizjologicznej menopauzy.


Główne objawy:


Niepłodność

Pierwotny lub wtórny brak miesiączek

W dysgenezji gonad brak cech dojrzewania płciowego

Występowanie objawów wypadowych.

 Patogeneza


1.      Dysgenezja gonad:

·         Kariotyp 45 XO,

·         translokacje chromosomu X zrównoważone

·         Zespół Sweyera kariotyp 46 XY

2.      Zespół przedwczesnego wygaśnięcia funkcji jajnika:

·         Choroby autoimmunologiczne

·         Galaktozemia

·         Choroby infekcyjne wirusowe

·         Przebyte operacje na jajnikach

·         Przebyta chemioterapia

W większości przypadków przyczyna POF pozostaje niewyjaśniona.

 


Diagnostyka



Wstępna diagnoza może zostać postawiona na podstawie wywiadu lekarskiego i badań dodatkowych:

·         Podwyższone stężenie gonadotropin (FSH powyżej 20 mIU/ml).

·         Stężenie estradiolu poniżej 20 pg/ml.

Według obecnych zaleceń nie należy wykonywać laparoskopii i pobierać wycinka do postawienia rozpoznania. Wskazane jest wykonanie kariotypu.

U pacjentek z dysgenezją gonad i kariotypem 46 XY należy usunąć gonady z powodu dużego ryzyka rozwoju procesu nowotworowego.


Leczenie


Celem leczenia jest :

1.      Substytucyjne wyrównanie niedoborów hormonów steroidowych i zniesienie niekorzystnych objawów ich niedoborów.

2.      Leczenie niepłodności

W grupie z przedwczesnym wygaśnięciem czynności jajnika bardzo rzadko odnotowuje się sporadyczne owulacje i zajście w ciążę. Mechanizm nie jest znany; być może pozostaje pula pęcherzyków, która w szczególnie korzystnych, ale bliżej nieokreślonych okolicznościach może kontynuować rozwój. Sytuacje takie obserwuje się w trakcie podawania estradiolu. Szanse posiadania potomstwa w tej grupie oblicza się na 5 - 10%. Stosowanie leków indukujących jajeczkowanie nie ma uzasadnienia.

Realną szansą na zajście w ciążę jest skorzystanie z komórek jajowych dawczyni lub adopcja zarodka.

Kryteria kwalifikacyjne dawczyni komórek jajowych powinny być określone w oddzielnych rekomendacjach. Pacjentki leczone w programie pozaustrojowego zapłodnienia i mające dużą liczbę komórek jajowych mogą podarować nieodpłatnie komórki.

Przeprowadzenie leczenia z zastosowaniem dawstwa oocytów wymaga zsynchronizowania cyklu płciowego dawczyni i biorczyni lub mrożenia zarodów i transferu rozmrożonego zarodka w cyklu substytucyjnym.

Biorczyni jest zwykle przygotowywana w cyklu z hormonalną terapią zastępczą w celu uzyskania odpowiedniej grubości endometrium. Walerianian estradiolu najczęściej stosuje się w schemacie:

·         1 - 5 dzień cyklu po 2 mg

·         6 - 9 dzień cyklu po 2 – 4 mg

·         10 -12 dzień cyklu po 4 – 6 mg.

Droga podania nie ma wpływu na wyniki leczenia. Przygotowanie endometrium oceniane jest za pomocą badania ultrasonograficznego. Minimalną grubością endometrium jest 6 - 7 mm. W  celu przygotowania fazy lutealnej pacjentka powinna otrzymać progestagen

·         Dydrogesteron 3 x 20 mg doustnie I

·         Mikronizowany progesteron 300 – 600 mg dopochwowo.

Przeniesienie zarodka/zarodków do macicy powinno mieć miejsce w dniu odpowiadającym zaawansowaniu rozwoju embrionalnego i odpowiednio do zaawansowania rozwoju endometrium. Test ciążowy należy wykonać po dwóch tygodniach od dnia transferu.





Zabezpieczenie możliwości prokreacji u chorych onkologicznych


W ostatnich 30-40 latach nastąpił zauważalny postęp w leczeniu chorób nowotworowych. Konsekwencją zwiększonej liczby osób, które odbyły z sukcesem kurację przeciwnowotworową jest konieczność działania na rzecz możliwości realizacji ich zamierzeń prokreacyjnych. Uszkodzenie zdolności prokreacyjnych może nastąpić w drodze bezpośredniego zniszczenia narządów płciowych przez proces chorobowy, bądź jako konsekwencja zastosowanego leczenia.

 Chemioterapia


Jajniki są szczególnie wrażliwe na działanie niszczące leków cytotoksycznych. Zniszczenie może dotyczyć zarówno komórek produkujących steroidy (komórek ziarnistych tekalnych), jak i komórek jajowych. Różne cytostatyki dają różne ryzyko uszkodzeń gonad.

·    Wysokie ryzyko uszkodzenia: cyclophosphamid, chlorambucil, melphalan, busulfan, procarbasin

·      Średnie ryzyko: cisplatyna, adriamycyna

·   Niskie ryzyko lub ryzyko nieudowodnione: methotrexat, 5-Fluorouracil, winkrystyna, bleomycyna, aktynomycyna B

Kobiety starsze mają większe ryzyko utraty funkcji gonad w porównaniu do kobiet młodszych. Kobiety, u których funkcja jajnika nie została zaburzona lub samoistnie powróciła po leczeniu są narażone na wczesne wygaśnięcie funkcji jajnika w przyszłości.

 Radioterapia


Efekt naświetlania promieniami jonizującymi jest dobrze znany. Stwierdzono także efekt pośredni, kiedy gonada jest poza bezpośrednim polem ekspozycji. Efekt niszczący pęcherzyki jajnikowe jest zależny od przyjętej dawki promieniowania: dawka powyżej 6 Gy jest zwykle przyczyną trwałego uszkodzenia płodności. Dawka jednorazowa jest bardziej toksyczna niż dawki frakcjonowane.

Zależnie od płci i wieku chorych możliwe są różne metody postępowania mającego na celu zachowanie płodności.

Kobiety


Opcje postępowania zgodnie ze zmodyfikowanymi rekomendacjami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

Metoda
Definicja
Komentarz
Zastrzeżenia i uwagi
Zamrożenie zarodków
Pobranie komórek po kontrolowanej hyperstymulacji, zapłodnienie in vitro nasieniem partnera, zamrożenie zarodków do późniejszego użycia
Technika stosowana z dobrymi wynikami
Wymaga przeprowadzenia przed podjęciem leczenia onkologicznego, zalecane protokoły stymulacji z użyciem tamoxifenu, letrozolu
Zamrażanie oocytów
Pobieranie i zamrażanie niezapłodnionych oocytów
Potwierdzona skuteczność ok. 2-5%
Zastrzeżenia jak wyżej
Zamrażanie i transplantacja tkanki jajnikowej
Pobieranie skrawków jajnika i przeszczep po leczeniu zarówno w miejsce typowe jak inne
Metoda bez szerokiego potwierdzenia klinicznego – kilka zakończonych porodem ciąż na świecie
Konieczność oceny ryzyka przerzutu do tkanki przeszczepionej, oczywiste wykluczenie raka jajnika
Osłona jajników w momencie naświetlania
Redukcja dawki
Opisane serie przypadków
Nie eliminuje efektu pośredniego
Przemieszczenie jajników
Chirurgiczne przemieszczenie poza pole naświetlane
W publikowanych pracach ok. 50% sukcesu
Metoda ograniczona do grupy chorych zakwalifikowanych do radioterapii
Musi być wykonane tuż przed podjęciem naświetlań, konieczna procedura in vitro po leczeniu
Supresja jajników przy użyciu agonistów i antagonistów GnRH
Zablokowanie jajnika, co chroni tkankę jajnikową przed uszkodzeniem
Małe badania randomizowane, duży trial w toku
Leczenie równoległe z onkologicznym lub wyprzedzające o 14 dni (jeśli tylko agoniści)


Ryzyko przerzutów do przeszczepionej tkanki jajnika zależne jest od typu nowotworu. Nowotwory z niskim ryzykiem: guz Wilma, mięsak Swinga, rak sutka (stopień I-III), naciekający rak przewodowy, chłoniak niehodgkinowski, chłoniak Hodgkina, rhabdomiosarcoma pozagenitalna, mięsak kostny, rak płaskonabłonkowy szyjki macicy.

Nowotwory z umiarkowanym ryzykiem: rak gruczołowy szyjki macicy, rak jelita grubego, rak sutka (stopień IV), naciekający rak zrazikowy.

Nowotwory z wysokim ryzykiem: białaczka, neuroblastoma, chłoniak Burkitta.

 


Mężczyźni


Metodą z wyboru u mężczyzn po okresie dojrzewania jest zamrożenie nasienia, uzyskanego drogą masturbacji przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku braku możliwości uzyskaniu ejakulatu lub niskich parametrów nasienia można rozważyć punkcję jąder lub elektrostymulację w celu uzyskania wytrysku. Punkcja może być wykonana, jeśli nowotwór  nie jest zlokalizowany w jądrze.

 


Dzieci


U dziewczynek przed pokwitaniem jajniki są hormonalnie nieczynne, więc prawdopodobieństwo uszkodzenia ich poprzez chemioterapię i promienie jonizujące jest mniejsze niż u kobiet w wieku rozrodczym. Jako opcja aktywnej ochrony płodności może być rozważane pobranie tkanki jajnikowej i zamrożenie oraz wykorzystanie do późniejszego przeszczepu. Brak doświadczeń klinicznych użycia tej metody.U chłopców przed pokwitaniem brak potwierdzonej metody zachowania płodności.




Wytyczne dotyczące genetycznych aspektów leczenia niepłodności


Zaburzenia prokreacji u człowieka mogą mieć u niektórych pacjentów podłoże genetyczne. Rozwój cywilizacji zwiększa narażenie na czynniki modyfikujące materiał genetyczny.

W postępowaniu diagnostycznym niepłodnej pary należy zawsze rozważyć:

1.     Czy niepłodność nie jest uwarunkowana zmianami genetycznymi?

2.  Czy leczenie niepłodności nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich powikłań uwarunkowanych genetycznie u potomstwa?
Właściwa diagnostyka ukierunkowana na rozpoznanie czynnika genetycznego i odpowiednie poradnictwo genetyczne są ważnymi elementami postępowania z niepłodną parą. Podstawowym elementem diagnostyki genetycznej w niepłodności jest prawidłowo zebrany wywiad.

 Genetyczne przyczyny niepłodności


U kobiet tło genetyczne należy podejrzewać, jeżeli występuje:

1.      wrodzony hypogonadyzm hypogonadotropowy

2.      pierwotny brak miesiączki uwarunkowany brakiem funkcji jajników

3.      przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajnika

4.      zaburzenia rozwoju narządów płciowych

5.      nieprawidłowy rozwój  trzeciorzędowych cech płciowych

6.      wrodzone zmiany fenotypowe

7.      nawracające straty ciąż

U kobiet z dysgenezją gonad, przedwczesnym wygaśnięciem funkcji jajnika przed 30 rokiem życia oraz nawracającymi stratami wczesnych ciąż rekomenduje się wykonanie kariotypu. U kobiet z innymi zmianami decyzja o wykonaniu badań genetycznych powinna zależeć od obrazu klinicznego i być podjęta po konsultacji z genetykiem.

U mężczyzn tło genetyczne należy podejrzewać, jeżeli stwierdza się:

1.      azoospermię

2.      znacznego stopnia oligoastenozoospermię (liczba plemników niższa niż 5 mln/ml)

3.      nawracające straty ciąż u partnerki.

Zalecanym badaniem jest ocena kariotypu.



Mężczyźni z oligoastnozoospermią oraz azoospermią (zachowane nasieniowody) powinni być poinformowani o możliwym tle genetycznym, spowodowanym mikrodelecją w regionie AZF chromosomu Y. Obecność delecji wiążę się ze 100% ryzykiem przeniesienia niepłodności męskiej na synów. Zaleca się wykonanie badań molekularnych identyfikujących delecje w regionie AZF.

U mężczyzn z azoospermią i brakiem obydwu lub jednego nasieniowodu nie zaleca się wykonywania badania kariotypu i mutacji AZF, gdyż ryzyko wystąpienia jest na poziomie populacyjnym. Można zalecić wykonanie badania w kierunku mutacji CFTR, ale obligatoryjne jest zalecenie badania u partnerki. Wykluczenie mutacji u partnerki zmniejsza ryzyko urodzenia dziecka chorego na mukowiscydozę. Brak potwierdzenia mutacji CFTR u mężczyzny nie zwalnia z konieczności wykonania tego badania u kobiety.

Należy poinformować parę o dużej liczbie występujących mutacji CFTR w tym mutacji rzadkich lub jeszcze nieopisanych i o ryzyku urodzenia dziecka chorego na tę chorobę, mimo ujemnego wyniku badania panelu mutacji podstawowych u partnerki.

Ze względu na rozpowszechnienie mutacji CFTR w populacji rasy kaukaskiej ok. 4% badanie przesiewowe w kierunku występowania tej mutacji może być włączone do panelu badań podstawowych u par starających się o potomstwo, ale decyzję co do jego wykonania lub nie powinni podejmować partnerzy po uzyskaniu rzetelnej informacji o istniejącym ryzyku populacyjnym wystąpienia tej choroby u ich potomstwa (u niezdiagnozowanej pary 1:2500). Nie zaleca się wykonywania innych badań genetycznych u par podejmujących starania o dziecko.

U par z bardzo znacznie upośledzoną spermatogenezą zaleca się poinformowanie o wzroście ryzyka urodzenia potomka, u którego może w przyszłości wystąpić podobny problem, jak i poinformowanie o wzroście ryzyka wystąpienie innych wad ponad ryzyko populacyjne.



Diagnostyka genetyczna w programie leczenia niepłodności metodą pozaustrojowego zapłodnienia

1.      Nie zaleca się wykonywania badań przesiewowych genetycznych zarodków

2.      Diagnostykę przedimplantacyjną zaleca się:

·    u par nosicieli translokacji zrównoważonych

·   u par, w którym jeden z partnerów jest nosicielem mutacji dominującej powodującej chorobę

·   u par, w których obaj partnerzy są nosicielami mutacji recesywnych powodujących chorobę.

Metoda PGD stwarza szansę na urodzenie zdrowego dziecka.

Pary kierowane do procedury IVF PGD muszą być poddane starannej kwalifikacji. Powinni zostać poinformowaniu o charakterze metody, jej kosztach i skuteczności.

Niezbędna jest weryfikacja procedury PGD poprzez amniopunkcję i ocenę kariotypu płodu lub wykonanie stosowanych badań molekularnych w przypadku chorób uwarunkowanych mutacjami.

W grupie pacjentów obarczonych defektami genetycznymi skuteczną alternatywą jest zastosowanie dawstwa nasienia lub komórki jajowej.



Wskazania, kwalifikacja i przygotowanie do pozaustrojowego zapłodnienia


Pozaustrojowe zapłodnienie w leczeniu niepłodności stosuje się od wielu lat. Leczenie tą metodą ma udowodnioną i najwyższą skuteczność spośród wszystkich metod rozrodu wspomaganego, ponieważ umożliwia pokonanie wielu barier ograniczających płodność.

Decyzję o zastosowaniu w leczeniu niepłodności metody pozaustrojowego zapłodnienia należy rozważyć po analizie:

1.      Przyczyn niepłodności i szansy na naturalne zajście w ciążę przy istniejącej przyczynie

2.      Czasu trwania związku i wieku partnerki

3.      Dotychczasowego leczenia niepłodności

4.      Sytuacji rodzinnej pary

Wskazania i kwalifikacja do zapłodnienia pozaustrojowego

  Czynnik jajowodowy*

a.       u pacjentek z trwałym uszkodzeniem jajowodów

b.      u pacjentek zdyskwalifikowanych z leczenia operacyjnego

c.       u pacjentek z upośledzoną funkcją jajowodów przy zachowanej drożności lub po operacji mikrochirurgicznej i upływie 2 lat bez ciąży; warunkiem zalecenia oczekiwania jest brak innych czynników mogących mieć wpływ na szansę na ciąże (nieprawidłowe nasienie, wiek kobiety > 35 lat, czas trwania niepłodności < 3 lat, endometrioza, zaburzenia jajeczkowania)

  Niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia **   

a.       jeżeli trwa > 3 lata

b.      jeżeli wiek pacjentki > 35 lat - szybciej

 Czynnik męski

a.       całkowita liczba plemników ruchomych < 1 mln - wskazane ICSI

b.      liczba plemników ruchomych 1 – 10 mln - w przypadku niepłodności dłuższej niż 2 lata**

c.       liczba plemników > 10 mln – tak jak w niepłodności idiopatycznej

 Endometrioza

a.       I, II stopień, tak jak niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia

b.      III, IV stopień, tak jak czynnik jajowodowy

Zaburzenia hormonalne**

a.       12 cykli stymulowanych bez efektu

 Nieudane próby inseminacji domacicznej

a.       maksymalnie 6 prób < 35 roku życia

b.      maksymalnie 4 próby > 35 roku życia

* wskazane jest usunięcie jajowodu w przypadku wodniaka

** powinno być rozważone wykonanie 4 – 6 inseminacji domacicznych przed IVF/ICSI

 Obecnie leczenie metodą pozaustrojowego zapłodnienia stosuje się również u płodnych par,  u których:

a.       partner jest nosicielem wirusów HIV, HCV, a partnerka nie jest zarażona

b.      para jest nosicielem zmian genetycznych powodujących ciężkie, nieodwracalne zmiany u potomstwa, a diagnostyka przedimplantacyjna pozwala uniknąć trudnej decyzji o przerwaniu ciąży

c.       partnerka rozpoczyna leczenie przeciwnowotworowe i stosowane leczenie z dużym prawdopodobieństwem nieodwracalnie uszkodzi jajniki

d.      przy indukcji jajeczkowania uzyskuje się dużą liczbę rozwijających się pęcherzyków i sytuacja ta powoduje duże ryzyko wystąpienia ciąży wielopłodowej.



Przygotowanie do leczenia metodą zapłodnienia pozaustrojowego


Przed przystąpieniem do programu pozaustrojowego zapłodnienia lub w trakcie leczenia należy przeprowadzić i wykonać :

1)      Wywiad obejmujący oboje pacjentów ze szczególnym uwzględnieniem czynników mogących mieć wpływ na bezpieczeństwo zabiegu IVF oraz określenie przybliżonego rokowania co do powodzenia zabiegu.

2)      Badanie ginekologiczne, prawidłowy wynik badania cytologicznego nie starszy niż 12 miesięcy, pH pochwy (posiewy w przypadku prawidłowego pH nie są wskazane).

3)      Badanie nasienia, a w przypadku nieprawidłowego wyniku ewentualne badania dodatkowe według wskazań.

4)      USG narządu rodnego z oceną liczby pęcherzyków antralnych.

5)      Badania hormonalne u pacjentek wymagających dodatkowej oceny rezerwy jajnikowej.

6)      Badania podstawowe związane z zabiegiem punkcji jajników oraz znieczuleniem ogólnym według zaleceń ośrodka.

7)      Badania serologiczne u obojga partnerów nie starsze niż 6 miesięcy:

a.       HCV; HbS-Ag; HIV; WR.

8)      Badania mężczyzny w przypadku liczby plemników < 5 mln/ml

a.       Kariotyp

b.      Mutacje CFTR

c.       AZF (badanie nieobowiązkowe)



Stymulacja jajeczkowania, dobór leków i protokołów stymulacyjnych podczas leczenia metodą pozaustrojowego zapłodnienia

Stymulacja jajników podczas leczenia metodą pozaustrojowego zapłodnienia jest postępowaniem z wyboru. Zapewnia to optymalną szansę na ciążę. Pozaustrojowe zapłodnienie w tzw. cyklu naturalnym (poza rzadkimi sytuacjami u pacjentek ze złą odpowiedzią na stymulacje) nie powinno być proponowane ze względu na niską szansę powodzenia

Typy protokołów stymulacyjnych

W stymulacji mnogiego jajeczkowania stosowane są następujące protokoły stymulacyjne:

1)      Protokoły z agonistami GnRH

a.       Protokół krótki

b.      Protokół długi

2)      Protokoły z antagonistami GnRH

Nie ma obecnie jednoznacznych danych potwierdzających wyższą skuteczność jednego typu protokołu stymulacyjnego u wszystkich kobiet kwalifikowanych do leczenia metodą pozaustrojowego zapłodnienia. Wybór protokołu stymulacyjnego jest sprawą indywidualną. Przed podjęciem tej decyzji powinny być wzięte pod uwagę następujące czynniki:

1)      Wiek pacjentki

2)      Rezerwa jajnikowa

3)      Świadomość pacjentki o korzyściach i wadach proponowanego protokołu

4)      Przewidywana szansa na ciążę

5)      Doświadczenie lekarza prowadzącego

6)      Chęć i możliwość współpracy pacjentki

7)      Ewentualne wyniki poprzednich stymulacji

8)      Czynniki ekonomiczne

Ogólne zasady podczas wyboru protokołu stymulacyjnego i monitorowania leczenia:

1)        Kobiety o gorszym rokowaniu na zajście w ciążę u których:

a.    jest mała rezerwa jajnikowa i maleje reaktywność jajnika na gonadotropiny (kobiety powyżej 37 roku życia, palące)

b.    uzyskuje się mniej prawidłowych komórek jajowych, niższe odsetki zapłodnień oraz mało lub wcale zarodków o prawidłowym potencjale rozwojowym.

U tych kobiet nie poleca się protokołu powodującego nadmierne zablokowanie osi podwzgórze – przysadka – jajnik, ponieważ dawki gonadotropin niezbędne do wystymulowania pęcherzyków mogą być dużo większe od przeciętnych. W powyższej grupie lepszych wyników leczenia można oczekiwać po zastosowaniu protokołu krótkiego z agonistami GnRH lub protokołu z antagonistami GnRH. U tych kobiet korzyści może przynieść zastosowanie preparatów gonadotropin z aktywnością LH.

2)        Dawka początkowa gonadotropin może być ustalona na podstawie następujących kryteriów:

a.    Pacjentki niepalące, w wieku 30-35 lat, o prawidłowej masie ciała, z wartościami FSH poniżej 10 mIU/Ml, z prawidłową liczbą pęcherzyków antralnych (5-10 w jajniku) - zalecana dawka 150 IU gonadotropin dziennie.

b.    Pacjentki niepalące, w wieku poniżej 30 lat, BMI poniżej 19, powyżej 10 pęcherzyków antralnych w jajniku mogą mieć zmniejszoną początkową dawkę gonadotropin o 20 – 50%

c.    Kobiety starsze, z nadwagą, palące papierosy lub z mniejszą od przeciętnej liczbą pęcherzyków antralnych mogą mieć zwiększoną wyjściową dawkę gonadotropin o 50%.

d.    Dawka gonadotropin może być modyfikowana po 6 -7 dniach stymulacji

3)        U pacjentek z endometriozą można rozważyć wcześniejsze (do 3 miesięcy) zablokowanie czynności osi podwzgórze – przysadka - jajnik agonistą GnRH w tzw. protokole ultradługim, a następnie rozpocząć stymulację gonadotropinami. Spowodowany w ten sposób stan hipoestrogenizmu może prowadzić do częściowej regresji ognisk endometriozy, a przez to przyczynić się do zwiększenia skuteczności leczenia. Ta opcja stymulacji jajników powinna być szczegółowo przedyskutowana z parą, a decyzja powinna być podjęta indywidualnie ze względu na ryzyko niewystarczającej odpowiedzi jajników na stymulację oraz możliwość zwiększenia kosztów stymulacji. W niektórych szczegółowych analizach nie wykazano wyższej skuteczności tego sposobu postępowania.

4)        Monitorowanie stymulacji jajników powinno polegać na:

a.    Ocenie ultrasonograficznej wzrostu pęcherzyków

b.    Monitorowaniu stężenia estradiolu w surowicy (badanie nie zawsze jest konieczne przy każdej wizycie)

5)        Zakończenie stymulacji.

Po stwierdzeniu obecności pęcherzyków o wymiarach przekraczających 17 mm i odpowiedniego do liczby pęcherzyków stężenia estradiolu w surowicy (200 – 300 pg/ml w przeliczeniu na każdy pęcherzyk dominujący) należy podać hCG w celu naśladowania piku owulacyjnego. Alternatywnie, w cyklach z antagonistą GnRH, pik owulacyjny może być wywołany z pomocą agonisty GnRH w dawce 0,1 mg.

6)        Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacyjnego (OHSS), gdy stężenie estradiolu przekracza 3000 pg/ml i w jajniku są bardzo liczne pęcherzyki, zaleca się przedstawienie parze metod zmniejszających ryzyko wystąpienia OHSS. Metody te mogą polegać na:

a.    odczekaniu - bez podawania gonadotropin, do czasu obniżenia stężenia estradiolu

b.    podaniu po punkcji antagonistów receptora D2

c.    odstąpieniu od przeniesienia zarodków do macicy, zamrożeniem blastocyst

d.    zakończeniu cyklu bez podawania hCG

Leki stosowane w protokołach stymulacyjnych

W stymulacji stosowane są następujące leki:

1)      Analogi gonadoliberyny (GnRH)

a.       preparaty krótko działające (najczęściej jednodniowe)

b.      preparaty długo działające (najczęściej miesięczne)

2)      Antagoniści gonadoliberyny

a.       preparaty jednodniowe

b.      preparaty działające 4 dni

3)      Leki stymulujące wzrost pęcherzyków w jajnikach (gonadotropiny)

a.       uzyskane metodą rekombinacji genetycznej

                                                              i.      preparaty rFSH,

                                                            ii.      preparaty rLH

                                                          iii.      preparaty mieszane rFSH i rLH

b.      gonadotropiny otrzymywane z moczu kobiet po menopauzie

                                                              i.      FSH

                                                            ii.      mieszane preparaty FSH i o aktywności LH

4)      Leki wywołujące „farmakologiczny pik LH”

a.       uzyskane metodą rekombinacji genetycznej (rhCG)

b.      uzyskane z moczu kobiet ciężarnych (hCG)

c.       agoniści GnRH w cyklach z antagonistą GnRH

Podczas stymulacji powinny być zastosowane leki zgodne z wybranym protokołem stymulacyjnym i doświadczeniem lekarza prowadzącego leczenie. Nie wykazano jednoznacznej przewagi konkretnego preparatu gonadotropin nad innymi we wszystkich protokołach stymulacyjnych. W związku z tym podczas wyboru preparatu należy mieć również na uwadze indywidualną sytuację kliniczną, wygodę stosowania i koszty leczenia.



Pobranie komórek jajowych

 Komórki jajowe pobiera się igłą aspiracyjną przez pochwę, pod kontrolą sonograficzną, w krótkotrwałym znieczuleniu dożylnym. Przed punkcją jajników podaje się zwykle profilaktycznie antybiotyki szerokowachlarzowe (np. doksycyklinę).

Po pobraniu komórek jajowych należy pobrać plemniki. Najczęściej wykorzystuje się plemniki z ejakulatu. U mężczyzn z azoospermią i zachowaną spermatogenezą w jądrze, plemniki uzyskuje się poprzez punkcję najądrzy (PESA – Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration) lub biopsję aspiracyjną jąder (TESA Testicular Sperm Aspiration) bądź biopsję otwartą (TESE – Testicular Sperm Extraction).



Zapłodnienie i rozwój zarodka poza ustrojem

 Klasyczne zapłodnienie pozaustrojowe (IVF) polega na umieszczeniu komórki jajowej w naczyniu z przygotowanymi laboratoryjnie plemnikami po kapacytacji (około 100 tysięcy plemników na komórkę jajową). Plemniki przygotowuje się metodą migracji wstępującej lub wirowania na gradientach. Komórki wzgórka jajonośnego otaczające komórkę jajową selekcjonują dostęp plemnika. Plemnik przed wniknięciem do komórki jajowej, w kontakcie z komórkami wzgórka jajonośnego, ulega reakcji akrosomalnej i potem łączy się z osłonką przejrzystą i ją penetruje. Klasyczne zapłodnienie przynosi powodzenie, jeżeli nasienie jest prawidłowe lub wykazuje tylko nieznaczne nieprawidłowości. Przy nieprawidłowych parametrach nasienia zalecaną metodą zapłodnienia jest docytoplazmatyczna iniekcja plemnika (ICSI – Intracytoplasmic Sperm Injection). Plemnik po immobilizacji zostaje wstrzyknięty  bezpośrednio do komórki jajowej. Taką metodę zapłodnienia stosuje się również u par po uprzednich niepowodzeniach klasycznego IVF. Plemniki do mikroiniekcji można wybierać przyżyciowo pod dużym powiększeniem (IMSI – Intracytpolasmic Injection of Morphologically Selected Sperm).



Zapłodnienie i rozwój zarodków należy przeprowadzić w podłożach dostępnych komercyjnie, o sprawdzonych właściwościach i odpowiednim składzie, zapewniającym optymalny rozwój w inkubatorze CO2, w temperaturze 370C.

Prawidłowo zapłodnione komórki wykazują obecność dwóch przedjądrzy. W ocenie prawidłowości zapłodnienia wykorzystuje się: 

·         Ocenę  liczby przedjądrzy

·         Ocenę wielkości przedjądrzy

·         Ocenę morfologicznego obrazu cytoplazmy

·         Ocenę ciałek kierunkowych i ich rozmieszczenia  

Prawidłowo zapłodnione zygoty rozwijają się w warunkach pozaustrojowych. Zarodki z zachowanym potecjałem rozwojowym przenosi się do jamy macicy w 2, 3 lub 5 dniu. Wiadomo, że spośród puli zarodków tylko niektóre z nich są prawidłowe i mogą implantować w jamie macicy. Zaburzenia w dojrzewaniu cytoplazmy i zaburzenia w podziale redukcyjnym gamet mają decydujace znaczenie w zaburzeniach rozwoju zarodka przedimplantacyjnego. Do transferu zarodka / zarodków do jamy macicy oraz kriokonserwacji należy wybierać tylko zarodki prawidłowe. 

W ocenie prawidłowości rozwoju zarodka wykorzystuje się ocenę morfologiczną: 

    1. Ocenę tempa podziałów
    2. Ocenę liczby blastomerów
    3. Ocenę liczby jąder w blastomerach
    4. Ocenę kształtów blastomerów, wielkości, regularności
    5. Ocenę stopnia fragmentacji

Dwublastomerowy zarodek pojawia się w 25 - 28 godzinie po zaplemnieniu. Najlepiej rokują zarodki wcześnie wchodzące w pierwszy podział mitotyczny. Czteroblastomerowy zarodek można zaobserwować 42 - 44 godziny po zaplemnieniu a ośmioblastomerowy zarodek 66 - 68 godzin po zaplemnieniu. Zarodki dzielące się asynchronicznie implantują w jamie macicy rzadziej. W 2 dobie około 12 – 27% zarodków ma blastomery wielojądrzaste. Odsetek ten zmniejsza się w 3 dobie. Zaobserwowano, że tylko 16% zarodków z jednym lub więcej blastomerami rozwija się do blastocysty. Zarodki takie 2-krotnie rzadziej implantują, a ryzyko poronienia po implantacji takich zarodków jest dużo większe. Wielojądrzastość blastomerów towarzyszy aneuploidii zarodków. Ważnym parametrem w ocenie jakości zarodka jest kształt, wielkość i regularność blastomerów. Zarodki z nierównymi blastomerami o różnych ksztaltach źle rokują co do prawidłwego rozwoju i implantacji. Część zarodków w kolejnych dniach rozwoju zatrzymuje się w rozwoju i blastomery nie przechodzą dalszych podziałów. Źle rokują również zarodki hyperaktywne o szybszym podziale i większej liczbie blastomerów niż wynikałoby to z fazy rozwojowej.

Rozwój zarodka w warunkach pozaustrojowych można przeprowadzić do stadium blastocysty – wymaga to stosowania podłóż sekwencyjnych.  Rozwój do stadium blastocysty można traktować jako swoistą próbę jakości zarodka, ale stadium to mogą osiągać również zarodki nieprawidłowe. W ocenie jakości blastocysty wykorzystuje się:

- ocenę stopnia rozwoju jamy blastocysty

- liczbę i jakość komórek trofoblastu

- morfologiczną ocenę węzła zarodkowego.

Powszechnym zjawiskiem w zarodkach ludzkich jest zjawisko fragmentacji, czyli tworzenia się bezjądrzastych fragmentów cytoplazmy. Stopien fragmentacji w dużym stopniu koreluje z potencjałem do zagnieżdzenia. Zarodki z dużymi fragmentami mają niższe odsetki rozwoju do blastocysty i bardzo niskie odsetki implantacji w porównaniu do zarodków z drobnymi fragmentami. Stopień nasilenia fragmentacji koreluje z mozaicyzmem chromosomalnym, poliploidią i haploidią; nie koreluje z aneuploidią.

Wraz z wiekiem kobiety fragmentacja zmniejsza się, ale potencjał rozwojowy zarodków jest mniejszy. Fragmentacja jest procesem dynamicznym; niektóre fragmenty mogą być ponownie włączone do blastomerów. Wraz ze zwiększaniem się stopnia fragmentacji dochodzi do dezorganizacji rozwoju zarodka.


Przeniesienie zarodka do macicy (Transfer)


Zaleca się używanie do transferu zarodków tzw. miękkich cewników, zapewniających mniejszą traumatyczność procedury. Nie wykazano, by transfer zarodków pod kontrolą USG cechował się większą skutecznością. Dobra kontrola sonograficzna jest jednak szczególnie ważna przy skomplikowanych transferach. Preferowane jest wykonywanie tzw. transferów niskich lub pośrednich. Największą skuteczność i najmniejsze odsetki ciąż pozamacicznych obserwuje się przy transferowaniu zarodków na ok. 2 cm od dna macicy. W grupie młodych pacjentek można przenieść do macicy maksymalnie dwa zarodki. Należy dążyć, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w niektórych krajach europejskich, do przenoszenia jednego zarodka o największym potencjale rozwojowym. Takie postępowanie zmniejsza ryzyko wystąpienia ciąży wielopłodowej. Transfer można wykonać w 2 dobie – zarodki 4-blastomerowe, w 3 dobie – zarodki 8-blastomerowe lub w 5-6 dobie – blastocysty.

W grupie pacjentek starszych można rozważyć przeniesienie większej liczby zarodków.

Zarodki z zachowanym potencjałem rozwojowym nie przeniesione do jamy macicy muszą być kriokonserwowane. Skuteczny program krioprezerwacji zwiększa skumulowaną częstość żywych urodzeń oraz sprawia, że przeniesienie pojedynczego zarodka przynosi dobre wyniki.



Suplementacja fazy lutealnej

Każdej pacjentce po stymulacji mnogiego jajeczkowania, zarówno w cyklach z agonistą, jak i z antagonistą GnRH zalecana jest suplementacja fazy lutealnej. Taki sposób postępowania zwiększa szansę na uzyskanie ciąży.

Progesteron lub dydrogesteron (obowiązkowo) od dnia po pobraniu komórek jajowych aż do dnia testu ciążowego, który powinien być wykonany 14 dni po pobraniu komórek jajowych lub 10 dni po przeniesieniu zarodka do macicy.

Zalecany schemat stosowania leków: Dydrogesteron 3 x 20 mg doustnie lub mikronizowany progesteron 300 – 600 mg dopochwowo.

Nie ustalono, czy podawanie progesteronu z estradiolem zwiększa skuteczność leczenia.

Zalecany wtedy schemat stosowania leków:

Dydrogesteron 3 x 20 mg doustnie lub mikronizowany progesteron 300 - 600 mg dopochwowo

Estradiol 2 x 2 mg doustnie

Nie udokumentowane metody suplementacji

1)      Kwas acetylosalicylowy 75mg 1 x dziennie doustnie

2)      Prednizolon 5 mg 1 x dziennie doustnie

3)      Heparyna drobnocząsteczkowa

Jeżeli:

test ciążowy ujemny: zaprzestanie suplementacji

test ciążowy dodatni: można zaprzestać suplementacji lub kontynuować ją do 8 tygodnia ciąży. Nie wykazano, aby przedłużanie czasu suplementacji od dnia dodatniego wyniku testu zwiększało odsetek donoszonych ciąż, czy zmniejszało odsetek poronień.




3 komentarze:

  1. Witam jestem studentką V roku psychologii. Piszę pracę magisterską na temat niepłodnych małżeństw a mianowicie ich subiektywnej oceny jakości oraz więzi małżeńskich. Aktualnie poszukuje grupy badawczej. Moje badania są całkowicie anonimowe, a dane zbierane są wyłącznie w celach badawczych. Dlatego prosiłabym chętne małżeństwa o wypełnienie poniższej ankiety.

    Marta T.

    https://docs.google.com/forms/d/11wTHFaYPhvL-rRC2-mXt-7OuBGYfAEwviJaykS8hMS0/viewform

    OdpowiedzUsuń
  2. Mój przyjaciel i ja staramy się o dziecko już ponad siedem lat, mieliśmy płodności klinice w ciągu wielu lat, zanim ktoś powiedział mi, aby skontaktować się z rzucającego to zaklęcie, który jest tak potężny, nazywa Agbazara świątynia dla niego, aby mi pomóc zajść w ciążę,i cieszę się, że zwróciliśmy się do lekarza AGBAZARA, bo jej ciąża zaklęcie umieścić nas w spokoju, i szczerze wierzę mu, uprawnienia i bardzo pomógł nam również, jestem wdzięczny za wszystko, co zrobił. skontaktuj się z nim przez e-mail: ( agbazara@gmail.com ) lub ( WHATSAPP; +2348104102662 ) jeśli próbujesz dostać się do dziecka, ma uprawnienia, aby to zrobić.

    OdpowiedzUsuń
  3. No, jest to na pewno choroba, z którą nie ma żartów. Czytałam niedawno na stronie https://leczymyendometrioze.pl/ taki informator, czym to właściwie jest. Pocieszający jest fakt, że można to leczyć

    OdpowiedzUsuń